Биологична терапия при ревматоиден артрит



01/11/2007
Ранното включване на модулаторите на биологичния отговор, в комбинация с конвенционалните антиревматични лекарства, е свързано с повишаване на ефективността на лечение на ревматоидния артрит (RA) и с по-добър контрол върху заболяването, според обзорна статия, публикувана в Medscape Rheumatology (1). В сравнение с традиционните модифициращи болестта антиревматични лекарства - МБАЛ (disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDs), биологичните МБАЛ се характеризират с много по-бързо настъпващ ефект и по-мощно блокиране на прогресивното увреждане на ставите. Понастоящем няма дефинитивно лечение на RА - целта е да се постигне ремисия на ставните оплаквания, възвръщане на функционалния капацитет и задържането му с модифициращи болестта антиревматични средства. Най-често като медикамент на първи избор се използва methotrexate. Неговият ефект се подобрява при комбинирана терапия с други традиционни МБАЛ (hydroxychloroquine и sulfasalazine). Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) и prednisone се продължават в рамките на първите няколко месеца като съпътстваща терапия. Съвременните биологични модулатори се препоръчват при бърза прогресия на симптомите. При близо 25% от пациентите с RA, получаващи такава терапия, се наблюдава клинична ремисия. Затова специалистите препоръчват агресивно лечение на заболяването в ранните му стадии с цел да се постигне бърза ремисия и нейното трайно поддържане. Към настоящия момент FDA е одобрила няколко класа биологични средства за лечение на RA: Инхибитори на тумор некротизиращия фактор-алфа (TNF-алфа) TNF-алфа e про-инфламаторен цитокин, играещ главна роля в патогенезата на RA. За лечението на заболяването са одобрени три инхибитора на TNF (etanercept, infliximab, adalimumab)*. Те подобряват клиничните и рентгенологичните признаци на активния RA и могат да се прилагат като: * монотерапия * в комбинация с methotrexate и други МБАЛ * добавка или замяна на предшестваща терапия * при пациенти, които не са лекувани преди това с methotrexate * първо МБАЛ Механизмът на действие на adalimumab се изразява в специфичното му свързване с TNF-алфа и последващо блокиране на неговото взаимодействие с повърхностните клетъчни рецептори p55 и p75. TNF-алфа е естественият цитокин, произвеждан от активираните Т-лимфоцити и от макрофагите, който играе важна патогенетична роля за развитието на RA и се открива във високи количества в синовиалната течност на заболелите. В каскадата на възпалението TNF-алфа стимулира продукцията на други цитокини като: интерлевкини IL-1, IL-6 и IL-8, които от своя страна стимулират хондроцитите, остеокластите и фибробластите да отделят ензими – металопротеинази (MMP-1 и MMP3), предизвикващи ерозивна ставна деструкция. Терапията с adalimumab води до бързо намаляване на серумните нива на С-реактивния протеин (CRP) и IL-6 в сравнение с изходните им стойности. В комбинация с methotrexate, adalimumab е индициран за лечение на умерено изразен и тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти, когато е налице недостатъчен ефект от приложението на МБАЛ, включително и на methоtrexate. Adalimumab намалява степента на прогресия на ставната увреда (доказано рентгенологично) и подобрява физическата активност на пациентите при комбинирано приложение с methotrexate. Медикаментът може да се прилага и като монотерапия в случаи на непоносимост към methotrexate. Infliximab бе одобрен от FDA през 1999 и по-късно се превърна в първото моноклонално антитяло, разрешено да се прилага (в комбинация с methotrexate) за спиране на прогресията на структурното увреждане на ставите и за подобряване на физикалната функция при пациенти с умерена до тежка форма на активен RA. Представлява IgG1 моноклонално антитяло, което се свързва с TNF-алфа и TNF-бета и лизира клетките, които произвеждат TNF. Еtanercept е рекомбинантен димер на човешки TNF рецепторен протеин, слят и свързан с човешки IgG1, който компетитивно измества TNF от клетъчния му рецептор. TNF инхибиторите и риска за инфекции RA е самостоятелен рисков фактор за повишена инфекциозна заболеваемост и използването на инхибиторите на TNF, особено във високи дози, увеличава още повече риска сред тези болни. Проучване на Westhoven и сътр. (2) установи, че приложението на infliximab в дозировка 10 mg/kg е асоциирано със сигнификантно повишен риск за инфекции в сравнение с по-ниското му дозиране 3 mg/kg (р=0.013). Регистрирана бе също и повишена честота на атипични инфекции включително туберкулоза, атипични микобактериози, хистоплазмоза, аспергилоза и други опортюнистични инфекции. Рискът расте при комбинираното приложение на биологичните средства, поради което то е противопоказано. TNF инхибиторите и риска за малигненост TNF инхибиторите увеличават риска за лимфопролиферативни заболявания (предимно от неХоджкинов тип) при RA, особено при пациенти с активна форма на заболяването. TNF инхибиторите и чернодробна функция Поради потенциалната хематологична и чернодробна дисфункция, периодичното лабораторно мониториране при пациенти на лечение с TNF инхибитори е задължителен. Повечето от случаите с фулминантна чернодробна недостатъчност са пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит В. Реактивацията на инфекцията е в резултат на имуносупресията и е подобна на тази при пациентите с трансплантации и злокачествени заболявания. Затова се препоръчва провеждането на серологични и вирусологични изследвания преди започване на терапията като профилактика с lamivudine или други противовирусни лекарства трябва да се прилага при носители на HBsAg . TNF инхибиторите и сърдечна недостатъчност Използването на медикаментите при пациенти със СН III и IV функционален клас по NYHA е свързано със задълбочаване на сърдечната дисфункция. Затова е необходимо внимателно приложение на TNF инхибиторите при тези болни. Такава връзка не е установена при пациентите без СН и RA. Интерлевкин–1 рецепторен антагонист аnakinra** Медикаментът e одобрен за лечение на ревматоиден артрит при пациенти над 18 години, които са резистентни на останалата терапия с МБАЛ, като може да се прилага самостоятелно или в комбинация с други МБАЛ, с изключение на инхибиторите на TNF-алфа поради повишен риск за тежки инфекции. Представлява рекомбинантен IL-1 рецепторен антагонист, свързващ се с IL-1 рецепторите. Аnakinra неутрализира биологичната активност на интерлевкин-1 алфа и интерлевкин-1 бета чрез конкурентно инхибиране на тяхното свързване към интерлевкин-1 тип I рецептора (IL-1RI). Интерлевкин-1 (IL-1) е основен про-инфламаторен цитокин, медииращ множество клетъчни отговори, включително тези, които са важни за синовиалното възпаление. IL-1 е намерен в плазмата и синовиалната течност на пациенти с ревматоиден артрит и е съобщено за корелация между концентрациите на IL-1 в плазмата и активността на заболяването. Аnakinra инхибира отговора, предизвикан от IL-1 in vitro, включително индукцията на азотен окис и простагландин Е2 и/или производството на колагеназа от синовиалните клетки, фибробластите, и хондроцитите. Безопасността и ефикасността на медикамента в комбинация с methоtrexate е била демонстрирана при пациенти с различна тежест на заболяването. Клиничният отговор към аnakinra обикновено се проявява в рамките на две седмици от началото на терапията и се поддържа с продължаващото приложение на медикамента. Максималният клиничен отговор обикновено е видим в рамките на 12 седмици след началото на лечението. Комбинираното приложение на аnakinra и methotrexate показва статистически и клинично значимо намаляване на тежестта на признаците и симптомите на ревматоиден артрит при пациенти, които са имали неадекватен отговор към methotrexate, приложен самостоятелно (38% спрямо 22%, измерени чрез критериите ACR20). Сигнификантно подобрение се наблюдава на болката, броя на болезнените стави и физическата активност, маркерите, характерни за острата фаза, общата оценка на пациентите и на лекарите. При клинично изпитване с аnakinra са проведени рентгенологични изследвания. Те не показват вреден ефект върху ставния хрущял. Най-честите нежелани ефекти на аnakinra са реакция на мястото на инжекционното приложение и прогресия на заболяването. В пилотни проучвания, честотата на тежките инфекции и възникването на злокачествени заболявания е сравнима с плацебо - 2% срещу 1% (3). Rituximab*** Химерично, рекомбинантно, човешко антитяло, насочено срещу CD 20 антигена, експресиран върху повърхността на нормалните и малигнените В лимфоцити. Медикаментът атакува селективно В клетките, без да има отношение към стволовите клетки и плазмоцитите. Одобрен за приложение като първо средство на избор за лечение на фоликуларен, неХоджкинов лимфом, наскоро получи разрешение и за лечение на RA. Няколко големи проучвания демонстрираха неговата ефективност за клинична и рентгенологична ремисия на RA при пациенти, които са били резистентни на останалата терапия с МБАЛ, включително и с инхибитори на TNF. Резултатите сочат, че rituximab е по-ефективен при RF-позитивни пациенти. Лечението с rituximab е свързано с намаляване на периферните CD 20 В-лимфоцити без промяна в нивата на имуноглобулините (IgG, IgA, IgM). Най-често срещаните нежелани действия са: сърбеж, фебрилитет, обрив, втрисане, зачервяване на гърлото, кашлица, бронхоспазъм, артериална хипо- или хипертония, повечето от които се наблюдават при първата инфузия. Интравенозната премедикация с кортикостероиди е ефективен подход за тяхното намаляване (пероралните кортикостероиди не предлагат допълнителни ползи в това отношение). Не са отчитат значими промени в нивата на имуноглобулините в серума на лекуваните с rituximab пациенти, както и в имунния им статус в рамките на първите 24 седмици от терапията; но при продължително прилагане на медикaмента се препоръчва редовно мониториране на тези показатели. Докато рискът за инфекция при приложението на rituximab остава нисък, то случаите с реактивация на хронични вирусни инфекции зачестяват. Пациенти с хроничен хепатит В и други вирусни инфекции не трябва да бъдат лекувани с rituximab, ако предварително не е проведена профилактична антивирусна терапия. Abatacept**** Фузионен протеин, състоящ се от екстрацелуларен домейн на човешки цитотоксичен T-лимфоцит-свързващ антиген 4 (CTLA-4), свързан с модифицирана Fc част на човешкия имуноглобулин G1 (IgG1). Аbatacept е произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в клетки от яйчник на китайски хамстер. Той модулира избирателно основните ко-стимулиращи сигнали, необходими за пълното активиране на T лимфоцитите, експресирайки CD28. Пълното активиране на T лимфоцитите изисква два сигнала, изпратени от антиген-съдържащите клетки: разпознаване на специфичния антиген чрез рецептора на T клетката (сигнал 1) и втори, ко-стимулиращ сигнал. Основният ко-стимулиращ път включва свързването на CD80 и CD86 молекулите, разположени върху повърхността на антиген-съдържащите клетки с CD28 рецептора върху T лимфоцитите (сигнал 2). Abatacept селективно инхибира този ко-стимулиращ път, чрез специфично свързване с CD80 и CD86. Проучванията показват, че отговорът на нетретираните T лимфоцити е повлиян в по-голяма степен, спрямо този от така наречените помнещи T лимфоцити. In vitro проучванията и изследванията върху животински модели показват, че аbatacept модулира отговора на T лимфоцит-зависимите антитела и възпалението. Той отслабва активирането на човешките T лимфоцити, изразяващо се в намаляване на пролиферацията и образуването на цитокини. Аbatacept понижава антиген-специфичния TNF-алфа, интерферон-гама и образуването на интерлевкин -2 от T лимфоцитите. В клинични проучвания, пациенти с RA, които са били резистентни на останалата терапия с МБАЛ и инхибитори на TNF, показаха сигнификантно подобрение на симптомите на заболяването, както и намаляване на рентгенологичната прогресия. В изследването ASSURE (Abatacept Study of Safety in Use with other RA thErapies) са участвали 1441 пациента с активен RA, рандомизирани да приемат abatacept в доза 10 mg/kg или плацебо през първия, 15-тия и 29-тия ден на пет последователни седмици и в последствие веднъж на всеки 28 дни в рамките на една година, в комбинация с едно или повече МБАЛ (синтетични или биологични). Анализът на резултатите показа сериозни нежелани лекарствени реакции, най-често представени от мускулоскелетни и съединително-тъканни увреждания, при 13% от рандомизираните на abatacept, спрямо 12% от контролите на плацебо. Комбинацията abatacept/друго биологично МБАЛ е довела до по-честа поява на нежелани реакции спрямо монотерапията с биологични модулатори. Най-често срещаните странични действия при прилагането на abatacept са били: главоболие, виене на свят, инфекции на уринарния тракт, задух, периферен оток, болки в областта на фаринкса и ларинкса. (КП) * adalimumab (www.humira.com) e регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Humira на Abbott etanercept (www.enbrel.com) e регистриран в България с търговското име Enbrel на Wyeth infliximab (www.remicade.com) е регистриран в България с търговското име Remicade на Schering-Plough ** аnakinra (Kineret) на фирма Amgen (www.kineretrx.com) не е регистриран в България *** rituximab e одобрен от FDA през 1997 за лечение на рецидивиращ или рефрактерен на терапия индолентен, CD20 позитивен В клетъчен лимфом. С изключение на САЩ, където медикаментът е известен под името Rituxan и се разпространява съвместно от Genentech и Biogen, в останалата част на света, включително и у нас, rituximab се продава с търговското име MabThera на Roche (в Япония в партньорство с Zenyaku Kogyo). За допълнителна информация: www.rituxan.com, www.roche-bg.com иwww.gene.com **** abatacept (Orencia) на Bristol-Myers Squibb (www.orencia.com) е регистриран в България www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/orencia/H-701-PI-bg.pdf За допълнителна информация: Ново показание за прилагането на Humira бе одобрено от FDA. МД 2006; Бр. 10, декември http://mbd.protos.bg Abatacept води до значимо клинично и функционално подобрение. МД 2005; Бр. 10, декември Нови алтернативи за лечение на ревматоиден артрит. МД 2005; Бр. 7, септември Ранна диагностика и терапия на ревматоиден артрит. МД 2005; Бр. 5, юни Ревматоиден артрит: едно заболяване – много проблеми. МД 2005; Бр. 2, март FDA разширява индикациите на Humira. MД 2004; Бр. 2, октомври Използвани източници: 1. Cush J., Dao K. Perspectives on Safety vs. Benefits of Biologic Therapies. Medscape Rheumatology. 2007www.medscape.com 2. Westhoven R., Yocum D., Han J. et al. The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities. Arthritis Rheum. 2006;54:1075-1086www.rheumatology.org/publications/ar/index.asp 3. Fleischmann R., Tesser J., Schiff M. et al. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:1006-1012 http://ard.bmj.com