Тиазолидиндионите могат да влошават сърдечната недостатъчност



01/09/2007
Тиазолидиндионите (rosiglitazone и pioglitazone), прилагани за лечение на диабет тип 2, както и комбинирани препарати, съдържащи двата медикамента – Avaglim (rosiglitazone и glimepiride, Avandaryl в САЩ), Avandamet (rosiglitazone и metformin) и Duetact (pioglitazone и glimepride), повишават риска за сърдечна недостатъчност (СН) при определени групи пациенти, предупреди през август FDA (1, 2). Тази група антидиабетни средства не трябва да се използва при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност и силно ограничен физически капацитет (функционален клас по NYHA III и IV). Тиазолидиндионите (TZD) са селективни лиганди на нуклеарния транскрипционен фактор PPAR-гама, който подобрява гликемичния контрол чрез увеличаване на чувствителността към инсулин. Наричат се също така инсулинови сенситайзери (очувствители), агонисти на PPAR-гама или глитазони. „Решението на регулаторния орган се базира на данни от постмаркетингови проучвания, при които са регистрирани случаи на прояви на сърдечна недостатъчност - значително наддаване на тегло, диспнея и отоци. Медикаментите могат да се прилагат за лечение на диабет тип 2, като болните трябва да се наблюдават за белези на сърдечна недостатъчност,” заяви д-р Steven Galson, директор на Центъра за лекарствена оценка и изследване към FDA. В лекарственото упътване за приложение на TZD и съдържащите ги комбинирани препарати ще бъде включено заградено в черна рамка предупреждение (най-строгият вид предупреждение), че тези медикаменти могат да причиняват или да влошават СН. Консултативният комитет за ендокринни и метаболитни медикаменти реши през юли, че rosiglitazone остава на фармацевтичния пазар (22:1 гласа), но след дълга дискусия заключи, че приложението му е свързано с повишен риск за миокардна исхемия (20:3 гласа) в сравнение с плацебо, metformin или сулфонилурейните препарати. Пациентите с диабет тип 2, които имат най-висок риск за исхемични сърдечни инциденти, са случаите с коронарна артериална болест или сърдечна недостатъчност, на продължителна терапия с нитрати или на комбинирано с инсулин лечение* (3). - резултати от 52 седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 224 пациенти с диабет тип 2 и СН (NYHA клас I и II, фракция на изтласкване - ФИ</=45%) показват влошаване на задръжката на течности и на тежестта на отоците в сравнение с плацебо (6% срещу 4%), но не и на ехокардиографската структура и функция - за период от една година не са регистрирани промени във ФИ, обема на лявата камера или сърдечния индекс спрямо изходните стойности (4). Влошаване на отоците, както и увеличаване на броя на медикаментите за лечение на СН (главно диуретици), е наблюдавано при 25.5% и 32.7% от болните на терапия с rosiglitazone, в сравнение съответно с 8.8% и 17.5% при контролите на плацебо. - обобщени данни от три 26-седмични изследвания при 216 болни с диабет тип 2 на терапия с rosiglitazone 4 mg и insulin*; 322 – с rosiglitazone 8 mg и insulin; и 338 – на insulin, показват по-висока честота на отоци, СН и други неблагоприятни сърдечни усложнения в групите с комбинирана терапия, в сравнение със самостоятелното приложение на insulin или плацебо. Като цяло, пациентите, при които са регистрирани тези усложнения, са били по-възрастни и са имали по-продължителен диабет. Тези проучвания са включвали болни с дългогодишен диабет и висока честота на съпътстващи заболявания като периферна невропатия, ретинопатия, исхемична болест, съдово заболяване и застойна СН. - при сравнение на pioglitazone (n=262) и glyburide (n=256) при пациенти със СН (NYHA клас II и III, ФИ64 години. - в дългосрочно проучване (34.5 месеца), което има за цел да установи крайния сърдечносъдов изход, са изследвани 5238 пациенти, разделени в две групи: pioglitazone (n=2605) или плацебо (n=2633) в добавка към други антидиабетни средства. В сравнение с плацебо, в групата с pioglitazone по-високи са били: прояви на тежка СН (5.7% срещу 4.1%); фатален изход поради СН (1.5% срещу 1.4%); честота на тежка СН при прием и на insulin (6.3% срещу 5.2%) или сулфонилурейни препарати (5.8% срещу 4.4) като базален режим. Не са регистрирани разлики между двете групи по отношение на първичния композитен показател, включващ обща смъртност, нефатален миокарден инфакт (МИ), инсулт, остър коронарен синдром (ОКС), честота на коронарна реваскуларизация, ампутация или реваскуларизация на долен крайник поради периферна съдова болест. Дебатът около сърдечносъдовата безопасност на TZD насочи вниманието на специалистите към промяна на показателите за краен изход – вместо сурогати като гликемичен контрол (често използван като първична крайна точка в оценката на медикаменти, прилагани за лечение на диабет тип 2), да се прилага клинични критерии. Диабет тип 2 ускорява развитието на атеросклерозата, като по този начин увеличава риска за макросъдово заболяване (исхемичната болест на сърцето е една от водещите причини за смърт при тази група болни). За съжаление, двете най-големи рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания (UK Prospective Diabetes Study - UKPDS и University Group Diabetes Program) не успяха да докажат сигнификантно намаление на честотата на сърдечносъдови усложнения дори при отличен гликемичен контрол. „Докато все още имаме ограничени познания за патогенезата на атеросклерозата при диабет тип 2, ще е трудно да се състави терапия, която ефективно да профилактира усложненията на заболяването,” заяви д-р Clifford Rosen, председател на консултативния комитет към FDA, извършил оценката на TZD. Стриктният гликемичен контрол, както и намалението на нивата на гликирания хемоглобин заемат централно място в лечението на диабет тип 2, макар че те са сравнително неточен показател за крайния сърдечносъдов изход (допринасят само за 5-15% от исхемичния риск). Резултатите от ADOPT (A Diabetes Outcome Prevention Trial) показват, че приложението на rosiglitazone намалява в по-значителна степен нивата на гликирния хемоглобин в сравнение с metformin и сулфонилурейни препарати (СУП), но увеличава риска за застойна СН и сърдечносъдова исхемия. Междинен анализ на резултатите от проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), което има за цел да оцени сърдечносъдовия профил на безопасност на rosiglitazone, установи два пъти по-висок риск за застойна СН в сравнение с групата на стандартно лечение с метформин и СУП. Няма значима разлика в честотата на исхемичните сърдечносъдови инциденти, хоспитализациите или смъртността, дължаща се на сърдечносъдова причина. За първични крайни точки в проучванията за лечение на диабет е необходимо да се премине към клинични показатели, вместо сурогати като гликемичен контрол и стойности на гликирания хемоглобин, е мнението на експертите. По подобен начин преди около 20 години, FDA промени първичните показатели за ефективност от терапията при остеопороза от костна минерална плътност на честота на фрактурите. (ИТ) * прилагането на TZD с insulin не е разрешено в ЕС поради повишения риск за задръжка на течности и влошаване на СН Използвани източници: 1. www.fda.gov/cder/drug/infopage/rosiglitazone/default.htm 2. www.fda.gov/cder/drug/infopage/pioglitazone/default.htm 3. Rosen C. The rosiglitazone story – lessons from an FDA Advisory Committee meeting. N Engl J Med 2007http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMp078167 4. Dargie H., Hildebrandt P., Riegger G., et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects of rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association functional class I or II heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1696-704http://content.onlinejacc.org