Профилактиката с рекомбинантен фактор VIII намалява честотата на артропатиите при хемофилия



01/09/2007
Профилактиката с рекомбинантен фактор VIII предотвратява артропатиите и намалява честотата на хемартрозите при момчета с тежка хемофилия A, показаха резултатите от проучване на д-р Marilyn Manco-Johnson и сътр. от University of Colorado and Health and Sciences Center в Denver, САЩ, публикувано през август в The New England Journal of Medicine (NEJM) (1, 2). Хемофилията е наследствено, Х-рецесивно заболяване (боледуват само мъже), при което в резултат на дефицит на някои от плазмените факторите на коагулация, е нарушен процесът на кръвосъсирване. При хемофилия А липсва или е намален фактор VIII, при хемофилия В – фактор IX. В зависисмост от дефицита на фактор VIII, хемофилия А се дели на тежка (ниво на фактор VIII <1%), средно тежка (ниво 1-5%), лека (ниво 5-15%). Кървенето при хемофилия е почти винаги провокирано (посттравматично). Най-чести са кожно-мускулните хематоми, хемартрозите и лигавичните хеморагии. Рядко се наблюдават кръвоизливи от вътрешните органи, както и вътречерепни кръвоизливи. Лечението е заместително. Преди въвеждането на антихемофилния глобулин (АХГ -плазмена фракция, съдържаща концентриран фактор VIII), момчетата с хемофилия А са имали намалена продължителност на живот. През 60-те години на миналия век са проведени няколко малки проучвания, които доказват, че рутинното приложение на АХГ е ефективно за профилактика на кръвоизливите, включително и на хемартрозите. През 80-те години, когато е установено, че чрез АХГ могат да се пренасят хепатитни вируси и вируса на HIV, профилактичното приложение на концентрата е преустановено. През 1992, Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA), одобри първият рекомбинантен фактор VIII за заместително лечение при пациенти с хемофилия А, с което се предотвратява риска за трансмисивни инфекции (3). Petrini и сътр. съобщиха, че ставните увреждания при хемофилици могат да бъдат предотвратени, ако профилактичното приложение на рекомбинантен фактор VIII започне преди момчетата да навършат две години (4). В свое изследване, Aledort и сътр. доказаха, че прогресирането на атропатиите може да бъде преустановено, ако се започне своевременна профилактика с рекомбинантен препарат (5). Целта на настоящото рандомизирано клинично изпитване е да установи дали профилактичното приложение на рекомбинантен фактор VIII, приеман през ден, е по-ефективно за предотвратяване на ставните увреждания, в сравнение със заместителното лечение при нужда. Проследени са ставите, които се засягат най-често – коленни, глезенни и лакътни. Включени са 65 момчета на възраст под 30 месеца, с ниво на фактор VIII под 2%, които са били разделени в две групи – профилактична (n=32) и терапевтична (n=33), на интензифицирано заместително лечение с минимална доза 80 UI/kg/d при поява на посттравматично ставно увреждане). Първичен критерий за ефективност на профилактиката са честотата на нарушения на посочените стави, визуализирани чрез рентгенография или магнитно-резонансно изобразяване (magnetic resonance imaging - MRI). Участниците са проследени за среден период от 49 месеца. При достигане на шестгодишна възраст, 93% в профилактичната група и 55% от тези в терапевтичната са имали нормална структура на коленните, глезенните и лакътни стави, доказани чрез MRI (p=0.006). В сравнение с профилактичната група, терапевтичната група е имала релативен риск за ставно увреждане, визуализирано чрез MRI от 6.1 (RR 6.1). При използване на рентгенографския метод, релативният риск достига 5.2 (RR 5.2). Средният брой хемартрози на хемофилик на година е 0.20 за участниците от профилактичната група, спрямо 4.35 при тези от терапевтичната (р<0.001). Средният брой хеморагии на хемофилик на година е 1.15 за профилактичната група, съпоставен със 17.1 за терапевтичната (р<0.001). При две деца, получавали профилактично фактор VIII, са установени инхибиторни антитела във високи титри. Три момчета на интензифицирано заместително лечение са имали животозастрашаващо кървене (гастроинтестинални и вътречерепни хеморагии). Не са наблюдавани сигнификантни разлики в честотата на хоспитализациите и инфекциите, свързани с поставянето на централен катетър между двете групи болни. Изчислено е, че над 90% oт цената на лечението при хемофилия се формира от приложението на рекомбинантен фактор VIII. В настоящото проучване, до достигане на шестгодишна възраст, децата на профилактика са получили 6000 UI/kg за година спрямо 2500 UI/kg годишно за тези на заместителна терапия при нужда. При средна цена от $1 за една единица рекомбинантен фактор VIII, профилактиката на хемофилик с тегло 50 kg може да достигне $300 000 за година. Поради високата си цена профилактичното използване на рекомбинантен фактор VIII все още е недостатъчно. По данни на Центъра за контрол и превенция на заболяванията през 2004 само 51.5% от децата с тежка хемофилия на възраст под шест години са били подложени на профилактика. “Настоящото изследване доказва, че профилактиката с рекомбинантен фактор VIII намалява значимо честотата на ставните кръвоизливи, животозастрашаващите хеморагии и всички видове кървене, както и риска за ставни увреждания при пациенти с тежка форма на хемофилия А. Високата цена на препарата е основната причина, която възпрепятства масовото приложение на профилактиката,” заявяват авторите в заключение. В уводна статия на същия брой на NEJM, д-р Goris Roosendaal и д-р Floris Lafeber от University Medical Center Utrecht в Холандия коментират (6), че проучването дава нови и прецизни доказателства, че “профилактиката при тежки форми на хемофилия има изразена ефективност независимо от високата си цена. Въпреки това е необходимо да се изчакат резултатите от бъдещи клинични изпитвания, които ще покажат кой е най-балансираният подход между ползите и цената от лечението.” (КД) Използвани източници: 1. Manco-Johnson M., Abshire T. et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. NEJM 2007; 357: 535-544http://content.nejm.org 2. Joint Outcome Study NCT00207597http://clinicaltrials.gov 3. Recombinate: licensed on December 10, 1992. FDA bulletin P92-39. Rockville, MD: Food and Drug Administration, 1992 www.fda.gov 4. Petrini P., Lindvall N. et al. Prophylaxis with factor concentrates in preventing hemophilic arthropathy. Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 280-287www.ncbi.nlm.nih.gov 5. Aledort L., Haschmeyer R. et al. A longitudinal study of orthopaedic outcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs. J Intern Med 1994; 236: 391-399www.blackwellpublishing.com 6. Roosendaal G. and Lafeber F. Prophylactic treatment for prevention of joint disease in hemophilia — cost versus benefit. NEJM 2007; 357: 603-605