Нови проучвания при деца с остра лимфобластна левкемия



01/09/2007
Добавянето на vincristin и dexamethasone към конвенционалната химиотерапия, базирана на протоколите Berlin-Frankfurt-Munster (BFM), не подобрява прогнозата при деца с остра лимфобластна левкемия (acute lymphoblastic leukaemia – ALL) със стандартен риск, показаха резултатите от многоцентрово рандомизирано проучване на д-р Valentino Conter и сътр., публикувани в списание Lancet (1). През последните пет десетилетия прогнозата при пациенти с остра лимфобластна левкемия се подобри значително, като дълготрайната преживяемост при преобладаващата част от тях надхвърли 80%. Значителен напредък беше постигнат с въвеждането на протоколите BFM, които включват интензифицирана химиотерапия, комбинирана с облъчване на ЦНС и интратекално въвеждане на медикаменти с цел профилактика на рецидивите в ЦНС. Над 50% от децата с ALL попадат в групата със стандартен риск. Независимо че тяхната прогноза е добра, най-голям брой от рецидивите се регистрират именно в тази група, тъй като тя е най-многобройна. Клиничните изпитвания, проведени през 70-те и 80-те години на миналия век показват, че при използването на неинтензифицирани режими - добавянето на нови цитостатици по време на поддържащата фаза е свързано с по-добри резултати. Мета-анализ на резултатите при над 1000 пациенти доказва, че въвеждането на vincristin и dexamethasone през поддържащата фаза намалява петгодишната честота на неблагоприятните събития (рецидив, смърт, неповлияване от индукционното лечение) от 68.9% на 59.5% (2). Данните от няколко проучвания демонстрират, че dexamethasone e по-ефективен от prednisone при ALL, като антинеопластичната му активност е 16 пъти по-голяма от тази на prednisone. Работната група Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) съобщава, че пулсовете с vincristin и dexamethasone през индукционната и поддържащата фаза водят до осемгодишна преживяемост, свободна от неблагоприятни събития, при 81% от децата със стандартен риск (3). Целта на настоящото клинично изпитване е да оцени ефекта от въвеждането на vincristin и dexamethasone по време на конвенционалната поддържаща фаза върху дълготрайната преживяемост при деца с АLL и стандартен риск, лекувани според BFM протоколите. Включени са 3109 болни на възраст под 18 години от 11 клинични центъра, които са били диагностицирани с АLL със стандартен риск в периода април 1995-декември 2000 година. Стандартният риск се дефинира като възраст над шест години, левкоцитен брой по-висок от 20 000/mm3, липса на транслокациите t(9;22) и t(4;11) и добър терапевтичен отговор към prednisone. Всички участници са били лекувани според изискванията на протоколите BMF I и са постигнали пълна ремисия след индукционната фаза. Пълната клиникохематологична ремисия е състояние на липса на клинична симптоматика, нормални периферни кръвни показатели и нормоцелуларен костен мозък. Рецидив или смърт са настъпили при общо 174 деца. От останалите 2935 болни, 2618 (89%) са били рандомизирани в терапевтична (n=1325) и контролна група (n=1293). Пациентите от терапевтичната група са получили пулсове с vincristin и dexamethasone в допълнение към терапията с mercaptopurine и methotrexate. Пулсовете са провеждани през интервали от 10 седмици през първите 60 седмици от поддържащото лечение, след което е продължена терапията с mercaptopurine и methotrexate, както при контролите, до края на втората година от поставянето на диагнозата. “Нашите резултати показват, че интензифицирането на конвенционалната химиотерапия, базирана на протоколите Berlin-Frankfurt-Munster (BFM), чрез добавянето на vincristin и dexamethasone не подобрява прогнозата при деца с АLL със стандартен риск,” коментират авторите. “Бъдещи проучвания ще докажат дали други стероидни препарати, различни режими на дозиране и въвеждане на допълнителните медикаменти или модифициране на конвенционалното поддържащо лечение ще подобри прогнозата при болните с ALL,” заявяват изследователите в заключение. ALL при кърмачета е рядко заболяване, което се различава чувствително от това при по-големите деца. То се характеризира с голяма честота на аберациите в 11-хромозома (11q23), които засягат MLL-гена, наличие на незрели В-клетки (про-В фенотип), които не експресират CD10, изразен туморен синдром, както и резистентност към приложената химиотерапия. Преживяемостта без неблагоприятни събития достига едва 28-45%, съпоставена с 80% при болните над една година. Проучването Interfant-99 обхваща 482 кърмачета с ALL, диагностицирани между 1999 и 2005 година от 22 страни. Участниците са били разделени в две групи – със стандартен риск и с висок риск въз основа на терапевтичния им отговор спрямо едноседмичен курс с prednisone (60 mg/m2/d) и еднократна доза methotrexate, въведен интратекално. Кърмачетата са лекувани по нов протокол-хибрид, съставен от стандартния терапевтичен режим при ALL, модифициран с елементи от режима, предназначен за остра миелобластна левкемия (acute myeloid leukemia – AML). Пациентите, които са били в пълна ремисия след консолидационната фаза и при които не е била планирана костномозъчна трансплантация, са били рандомизирани на конвенционален режим или на интензифицирана терапия, включваща високи дози cytarabine и methotrexate. Първични критерии за ефективност на терапията са били преживяемостта без неблагоприятни събития (event free survival – EFS) за участниците от кохортното изследване и преживяемостта, свободна от заболяване (disease free survival – DFS) за тези от рандомизраното проучване. “Пациентите, лекувани с новия хибриден протокол, особено тези с неблагоприятен терапевтичен отговор към курсовете с prednisone, показват висока EFS, в сравнение с тези, съобщавани до момента,” коментират авторите. Те допълват, че интензифицираният режим с високи дози cytarabine и methotrexate не демонстрира по-голяма ефективност от конвенционалното лечение при значимо по-висока токсичност. “Независимо от добрите резултати, постигнати в Interfant-99, все още има неизяснени въпроси, особено при кърмачетата с реаранжировки в MLL гена,” твърдят д-р Josep-Maria Ribera и д-р Albert Oriol от Institut Catal d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias I Pujol в Badalona, Испания в уводна статия (5). “Необходими са нови стратегии, разработени въз основа на резултатите от геномните проучвания, които да позволят въвеждането на нови терапевтични агенти в практиката”. (КД) Използвани източници: 1. Conter V., Valsecchi M. et al. Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet 2007; 369:123-131 www.thelancet.com 2. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomised children. Lancet 1996; 347: 1783–88 3. Veerman A., Hahlen K., Kamps W. et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 1996; 14: 911–918 http://jco.ascopubs.org 4. Pieters R., Schrappe M. et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 2007; 370: 240-250 5. Ribera J., Oriol A. A step forward in therapy for ALL in infants. Lancet 2007; 370: 198-200