Клиничен случай: Кардиологични и ендокринни усложнения при дете с хомозиготна бета-таласемия



01/09/2007
Последните четири десетилетия бяха свързани със значими промени в лечението на хомозиготната бета-таласемия. Провеждането на редовни хемотрансфузии, които осигуряват нормален растеж и развитие на пациентите и потискат неефективната еритропоеза, както и въвеждането на хелатната терапия, която редуцира натрупването на желязо в миокарда, черния дроб и ендокринните органи, доведоха до намаляване на усложненията на заболяването, удължиха продължителността и подобриха качеството на живот на пациентите (1, 2). При болните на неадекватен трансфузионен режим и нередовна хелатна терапия, честотата на сърдечните усложнения (застойна сърдечна недостатъчност, ритъмно-проводни нарушения) и ендокринопатиите (хипогонадизъм, нисък ръст, диабет, хипотиреоидизъм, хипопаратиреоидизъм) е сигнификантно по-голяма в сравнение с тези с добър контрол на болестта (1, 3). Представяме ви клиничен случай на хомозиготна бета-таласемия, при което поради липса на възможност за добър контрол, се наблюдават вторични промени в множество органи и системи, водещи до тежки усложнения. М.Н.П., момиче на 18 години, фамилно обременено за хомозиготна бета-таласемия (майка и баща хетерозиготни носители), диагностицирана на шестмесечна възраст по повод на тежък анемичен синдром. До 15-годишна възраст болната е провеждала неадекватно лечение с нередовни хемотрансфузии (нива на хемоглобина средно 70-80 g/l) и непостоянно приложение на deferoxamine - DFO* (стойности на феритина достигащи до 12 000 ng/ml). При детето е извършена спленектомия на деветгодишна възраст. С помощта на директен ДНК-анализ, проведен през 2003 година в Националната генетична лаборатория, е установена мутацията в бета-глобиновия ген - делеция в кодон 5, Codon 5 (-CT) в хомозиготно състояние, която води до тежка форма на заболяването (липса на синтез на бета-глобинови вериги). През посочения период, поради рецидивиращи плеврални и перикардни изливи, пациентката е диспансеризирана и лекувана в Детска клиника на Националната кардиологична болница. От 2001 болната се проследява в Таласемичен център към Университетска СБАЛДБ, където получава обезлевкоцитен еритроцитен концентрат в доза 15 ml/kg средно на всеки 25-28 дни. Възобновена е терапията с DFO, първоначално въвеждан във венозни инфузии поради екстремно високите серумни нива на феритина (12 000 ng/ml), а впоследствие в продължителни подкожни инфузии с перфузор, в доза 50 mg/kg пет дни седмично. През октомври 2001 детето е с оплакване от коремни болки, безапетитие, гадене, отпадналост. При прегледа е в увредено общо състояние, с бледи кожа и видими лигавици с иктеричен отенък. Черният дроб е увеличен, на 7 см под ребрената дъга по медиоклавикуларна линия, с плътна консистенция, болезнен при палпация. Параклинични изследвания: Hb 82 g/l, Er 2 650 000/mm3, Hct 20.9%, чернодробни ензими неколкократно повишени – ASAT 106 U/l, ALAT 134 U/l, GGTP 109 U/l, AP 667 U/l, общ билирубин 25.7 mcmol/l, директна фракция 7.2 mcmol/l (леко повишени), феритин 9836.4 ng/ml (силно повишен). Серологични изследвания: anti-HIV1/HIV2 антитела (-) отр., HBsAg (-) отр., anti-HCV антитела (+) пол., HCV RNA (+) пол. С данни за активна хепатит С вирусна инфекция момичето е насочено към Инфекциозна болница за лечение. През август 2002 година пациентката е хоспитализирана с оплаквания от лесна уморяемост, отпадналост, кашлица. При приемането е в увредено общо състояние, с изразени отоци по клепачите и подбедриците. Умерена диспнея, дихателна честота 32/мин, без патологична аускултаторна находка. Сърдечен статус – аритмична сърдечна дейност, фреквенция 100/мин, систолен шум 2/6 степен, артериално налягане 85/60 mm Hg. Черен дроб – на пъпна хоризонтала. Параклинични изследвания: Hb 76 g/l, Er 2 750 000/mm3, Hct 24.5%, ASAT 82 U/l, ALAT 55 U/l, GGTP 66 U/l, феритин 7336.7 ng/ml. Серологични изследвания: anti-HIV1/HIV2 антитела (-) отр., HBsAg (-) отр., anti-HCV антитела (+) пол., HCV RNA (-) отр. ЕКГ- чести камерни екстрасистоли с тенденция за алоритмично подреждане. ЕхоКГ – голям плеврален десностранен излив. Дилатация на лява камера с умерена депресия на помпената функция. Диастолен размер на лява камера (LVEDD) 50 mm. Понижена фракция на изтласкване (ЕF) 45%. Поставена е диагноза: десностранен плеврален излив; камерна дисритмия; синусова тахикардия; сърдечна недостатъчност. Терапията включва: furanthril 1.5 mg/kg, spironolactone 3 x 25 mg/ден, captopril 2 x 1/4 tabl 25 mg, amiodarone 300 mg/ден пет дни/седмично. При контролен преглед през януари 2003 година болната е без субективни оплаквания. Повлиява се добре от приложената терапия. ЕКГ – синусов ритъм, честота 100/мин, не се регистрират екстрасистоли. ЕхоКГ – персистират данните за нарушена диастолна функция на двете камери. Умерена дилатация на лява камера LVEDD 48 mm. Нормализирана ЕF 67%. Продължава същата терапия: spironolactone 3 x 25 mg/ден, captopril 2 x 1/4 tabl 25 mg, amiodarone 300 mg/ден пет дни/седмично, furanthril 20 mg през ден. През юни 2003 при мониториране на ендокринните функции се установяват следните усложнения: - Параклинични изследвания: Hb 92 g/l, Er 3 150 000/mm3, Hct 23.4%, феритин 5050 ng/ml; Орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ) без патологични отклонения, стойности на кръвната глюкоза, отчетени на 0-, 60-, 120-та минута, съответно 4.6 mmol/l, 6.7 mmol/l, 5.7 mmol/l; Ca 2.7 mmol/l, P 1.8 mmol/l - Изразено изоставане в растежа – ръст 129 см (-5.6 SDS), Teгло 29 kg (-4 SDS) Рентгенография на лява китка за определяне на костната възраст – изразена дифузна остеопороза на засегнатите кости, костната възраст отговаря на 11 години при възраст 17 години (изоставане с шест години, съотвества на –6 SDS) - Еутироидно състояние – TSH 0.81 mU/l, total T4 113 mmol/l - Хипогонадотропен хипогонадизъм – липса на вторични полови белези (17 години), предпубертетни стойности на гонадотропините, LH <0.57 U/l, FSH <0.96 U/l, E2 4.7 pg/ml. Индицирана е индукция на пубертета с полови стероиди - Магнитно резонансно изследване (MRI) на хипофиза и пинеална жлеза – не се визуализират огнищни патологични промени. Силно намалени размери на хипофизата При контролен преглед през октомври 2003 пациентката отново е без субективни оплаквания. Отчита се добрият ефект от приложената антиаритмична терапия. При 24-часов ЕКГ запис се наблюдават единични камерни екстрасистоли, не се регистрират по-комплексни феномени. ЕхоКГ – водещи прояви на диастолна дисфункция на двете камери. Гранична депресия на систолната функция на лява камера, LVEDD 45 mm, EF 57%. През април 2004 не се отчитат значими промени при контролния кардиологичен преглед. Пациентката продължава същата терапия – amiodarone, captopril, spironolactone. Поради навършване на 18-годишна възраст, тя е насочена към Таласемичен център към Националната болница по онкология и хематология. При по-нататъшното проследяване се установява нарушена функция на щитовидната жлеза (хипотиреоидизъм) с ниски стойности на свободната фракция на тиреоидните хормони (Т4), което налага започването на заместителна терапия с тироксин. Обсъждане Анемичният синдром при хомозиготната бета-таласемия е тежък и се съпътства от неефективна екстрамедуларна еритропоеза в слезката, черния дроб и паравертебралните пространства. Редовните трансфузии с обезлевкоцитен еритроцитен концентрат са в основата на терапията на таласемичните синдроми (1). Установено бе, че поддържането на претрансфузионни нива на хемоглобина, ненадхвърлящи 95 g/l, осигуряват нормален растеж и развитие, без да водят до значима хемосидероза, в сравнение със супертрансфузионните програми, при които се постигат нива на хемоглобина над 110 g/l (2, 4). Основните усложнения при хомозиготната бета-таласемия са свързани с натрупването на желязо в отделни паренхимни органи, което води до тяхната дисфункция. Хемосидерозата е резултат както от ексцесивната абсорбция на желязо от гастроинтестиналния тракт, така и от кръвопреливанията (1, 2). Желязото се натрупва основно в миокарда, черния дроб и ендокринните органи. Миокардното увреждане е най-тежко и продължава да бъде водеща причина за заболеваемост и смъртност в тази популация от пациенти. При лош контрол на заболяването се развиват хипертрофия на лявата камера, проводни нарушения, последвани от камерни аритмии и застойна сърдечна недостатъчност (СН) (2). Ролята на желязо-хелатната терапия за намаляване на честота на сърдечните усложнения се доказва от няколко проучвания. През 1964 година, при липса на хелатори на желязото, 63% от всички болни на възраст до 16 години са били с клиника на СН. След въвеждането на DFO, три десетилетия по-късно, честота е редуцирана до 33% сред пациентите на 20 години и достига едва 9% при неадекватно лекуваните деца до 12-годишна възраст през последните години (5, 6). Няколко клинични изследвания, продължили над 10 години, показват, че продължителното ефективно лечение с DFO при хомозиготна бета-таласемия води до дългогодишна преживяемост на болните без миокардни увреждания. Проучване на Olivieri и сътр. доказва, че при пациенти, при които серумните концентрации на феритин се задържат трайно под 2500 ng/ml, преживяемостта без сърдечни усложнения е 91% след 15 години давност на заболяването, за разлика от тези, при които преобладават стойности над 2500 ng/ml. При тях само 20% са без кардиологични нарушения (7). Миокардното увреждане обикновено е асимптомно. Появата на симптоми на СН (лесна уморяемост при физически усилия, диспнея, отоци, палпитации) е доказателство за напреднало заболяване и е с неблагоприятна прогноза. В по-късните стадии ритъмно-проводните нарушения са чести. Терапията включва интензифицирано приложение на DFO (при необходимост във венони инфузии), АСЕ-инхибитори, диуретици, антиаритмични средства (8). Важна характеристика на миокардното засягане при хомозиготна бета-таласемия е, че ако то се диагностицира в ранните стадии (необходимост от редовен мониторинг на сърдечната функция, дори при липса на оплаквания), адекватната желязо-хелатна терапия може да доведе до пълно възстановяване (8). Дори при напреднало заболяване, редуцирането на нивата на феритина, е свързано с подобряване на преживяемостта (9). Най-често наблюдаваните ендокринопатии при таласемици включват изоставане в растежа (30-39%), хипогонадотропен хипогонадизъм и късен пубертет (47-75% при момичетата, 51-65% при момчетата), диабет (4.9-8.7%), хипотиреоидизъм (6-18%), хипопаратиреоидизъм (3.6-7.6%). Честотата варира значително в зависимост от изследваните серии и популации (10, 11). Сред водещите причини за тяхното развитие е увреждането на ендокринните органи в резултат на желязното натрупване. Ендокринни нарушения обаче се срещат и при пациенти с добър контрол на заболяването, което доказва участието и на други възможни фактори като хронични вирусни инфекции, чернодробни нарушения, индивидуална чувствителност към обременяването с желязо (11). Лечението изисква оптимизиране на хемотрансфузионния режим и хелатната терапия, както и включване на заместителна терапия със съответните хормони (1, 8). Установено е, че приложението на хелатори може да подобри тиреоидната дисфункция и нарушения глюкозен толеранс, но не води до възстановяване на нормалния функционален статус на хипофизата. Акумулирането на желязо в черния дроб, което се наблюдава дори и след двегодишно лечение с хемотрансфузии, може бързо да прогресира до портална фиброза. Според проучване на Iancu и сътр., преобладаващата част от чернодробните биопсични материали при деца под три години са с фиброзни изменения (2). Трансмисивните инфекции (HBV, HCV) допълнително задълбочават чернодробните нарушения. В представения клиничен случай, поради невъзможността за контролиране на заболяването през първите 15 години, бързо се развиват тежки усложнения. Наблюдава се лош хематологичен контрол (Hb 75-80 g/l), който компрометира нормалния растеж и развитие на детето. Неадекватната терапия с DFO, с продължителни периоди на преустановяване на лечението, обяснява екстремно високите серумни нива на феритина, достигащи до 12000 ng/ml (при таргетни стойности под 2500 ng/ml). Желязното свръхобременяване води до миокардно увреждане с развитие на застойна СН сравнително рано (16 години, многократни хоспитализации), както и до значимо изоставане в растежа (ръст на 17 години 129 см, - 5.6 SDS, костна възраст, отговаряща на 11 години, - 6 SDS) и пубертетното развитие (липса на вторични полови белези на 17 години, хормонална констелация за хипогонадотропен хипогонадизъм) и до хипотиреоидизъм (диагностициран след 18-годишна възраст). С оптимизирането на трансфузионния режим постепенно се постигат добри претрансфузионни нива на Hb (средно 90-95 g/l), интензифицираната терапия с DFO (включително и венозни инфузии) води до бавно редуциране на феритиновите нива (от 12 000 до 5040 ng/ml за средно двугодишен период). Приложението на диуретици, АСЕ-инхибитори и антиаритмици води до преодоляване на субективните оплаквания, свързани със застойната СН, контрол върху ритъмните нарушения, подобряване на помпената функция на лява камера (EF 45% до ЕF 67%) при персистиране на диастолната дисфункция на двете камери. Детето продължва да се проследява активно в Националната кардиологична болница. По отношение на ендокринните нарушения е започнато заместително лечение с тироксин, направен е опит за индукция на пубертета с естрогенов препарат. Пациентката ще се следи за появата на други усложнения като хипопаратиреоидизъм (нива на Ca, P) и диабет (ОГТТ), които обикновено се развиват при средна възраст 18 години (10). Целта на терапията при болната е да се достигнат и да се задържат нива на феритина под 2500 ng/ml. Тя може да се реализира с помощта на комбинирана терапия с DFO и deferiprone. Според “хипотезата на совалката”, deferiprone извлича вътреклетъчното желязо и го транспортира към DFO в плазмата (12). Предимствата на комбинираната терапия включват по-висока ефективност, по-ниска токсичност, по-голямо съдействие от страна на пациентите. От друга страна, deferiprone има по-изразен кардиопротективен ефект в сравнеие с DFO, което го прави още по-подходящ в конкретния клиничен случай. Според резултатите от епидемиологично проучване, обхванало над 500 пациенти с таласемия за близо 10-годишен период, има значима разлика в сърдечната заболеваемост и смъртност при пациентите, лекувани с DFO спрямо тези с deferiprone в полза на последния (13). Заключение Съвременното лечение на таласемията, включващо редовни кръвопреливания и желязо-хелатна терапия, доведе до съществено намаляване на усложненията на заболяването, удължи продължителността и подобри качеството на живот на пациентите. Целта е индивидуализиране на терапията при всеки болен и постигане на оптимален контрол на болестта, което да профилактира възможните тежки усложнения. Д-р Кремена Димитрова, Д-р Денка Стоянова, Д-р Ива Стоева, дм, Д-р Юлия Стайкова, Д-р Динко Захариев, Таласемичен център Университетска СБАЛДБ, София * Deferoxamine (DFO, Desferal на Novartis,) е стандарт в желязо-хелатната терапия от началото на 1970 година. В продължение на повече от три десетилетия, той е доказал своята безопасност и ефективност в лечението на трансфузионната хемосидероза. Прилага се в доза 20-40 mg/kg, при необходимост 50 mg/kg в продължителни 8-12 часови подкожни инфузии с перфузор. Начинът му на приложение е основният проблем, свързан с намалено съдействие от страна на пациентите (14). Регистриран е в България (www.bda.bg). Deferiprone (Ferriprox на ApoPharma) е перорален хелатор, който се прилага от 1987. Основното предимство е способността му да извлича вътреклетъчното желязо. Прилага се в доза 75mg/kg/ден, максимална доза 100 mg/kg/ден, разделени в три приема. Последните проучвания доказаха изразения му кардиопротективен ефект. Може да се прилага самостоятелно или в рамките на комбинирана терапия. Нежеланите реакции включват гастроинтестинални симптоми, атралгии, артрит, неутропения и тежка агранулоцитоза (0.5%), което изисква стриктното им мониториране. Одобрен от Европейската агенция по лекарствените продукти (ЕМЕА) през август 1999. Не е регистриран в България (14). Deferasirox (Exjade на Novartis) принадлежи към нов клас перорални хелатори. Прилага се еднократно дневно, в доза 5-20 mg/kg (максимална доза 30 mg/kg). Ефективността на медикамента е доказана в голямо проспективно проучване, обхванало над 1000 пациенти с трансфузионната хемосидероза. Exjade редуцира значимо желязното натрупване в черния дроб, оценено чрез LIC (liver iron content, чернодробна концентрация на желязо), както и това в миокарда, оценено чрез MRI T2. Нежеланите реакции включват гастроинтестинални нарушения, обриви, повишени нива на креатинина. Одобрен от ЕМЕА през август 2006. Регистриран е в България (14). Използвани иточници: 1. Rund D., Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. NEJM 2005; 353: 1135-1146 http://content.nejm.org 2. Olivieri N. and Brittenham G. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997; 89:739-761http://bloodjournal.hematologylibrary.org 3. Cunningham M., Macklin E. et al. Complications of beta-thalassemia major in North America. Blood 2004; 104: 34-39http://bloodjournal.hematologylibrary.org 4. Cazzola M., De Stefano P. et al. Relationship between transfusion regimen and suppression of erythropoiesis in beta thalassemia major. Br J Haematol 1995; 89:473 5. Grisaru D., Rachmilewitz E. et al Cardiopulmonary assessment in beta-thalassemia major. Chest 1990; 98: 1138-1142www.chestjournal.org 6. Du Z., Roguin N. et al Pulmonary hypertension in patients with thalassemia major. Am Heart J 1997; 134: 532-537http://journals.elsevierhealth.com/periodicals/ymhj 7. Olivieri N., Natham D. et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. NEJM 1994; 331: 574-578 http://bloodjournal.hematologylibrary.org 8. The management of the cardiac complications of thalassemia major. Guidelines for managemet of thalassemia. Thalassemia International Federation publication 2000; 35-40 9. Olivieri N., Snider M. et al. Survival following the onset of iron-induced cardiac disease in thalassemia major. Blood 1995; 86:250 http://bloodjournal.hematologylibrary.org 10.Italian Working Group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassaemia major. Clin Endocrinol 1995; 42: 581-586 www.ncbi.nlm.nih.gov 11. Shamshirsaz A., Bekheirnia M. et al. Metabolica and endocrinologic complications in beta-thalassemia major: a multicenter study in Tehran. BMS Endocrine Disorders 2003; 3:4www.biomedcentral.com 12. Giardina P., Grady R. Chelation therapy in beta- thalassemia: an optimistic update. Semin Hematol 2001; 38: 360-366http://journals.elsevierhealth.com/periodicals/yshem 13. Borgna-Pignatti C., Cappelini M. et al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine or deferiprone treated patients with thalassemia major. Blood 2006; 107: 3733-3737http://bloodjournal.hematologylibrary.org 14. Neufeld E. Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional iron overload in thalassemia major: new data, new questions. Blood 2006; 107: 3436-3441http://bloodjournal.hematologylibrary.org