Късният хипогонадизъм при мъжа – ендокринен проблем със сърдечносъдови последствия



01/09/2007
След 30-годишна възраст нивата на андрогените при мъжете постепенно намаляват. Този ендокринен дефицит води до развитие на метаболитен синдром, диабет, сърдечносъдови заболявания (артериалната хипертония, исхемичната болест на сърцето, сърдечната недостатъчност), намаление на костната плътност, еректилна дисфункция, депресивни състояния... След достигане на максимума си около 30-годишна възраст (според някои автори и по-рано) нивата на тестостерона при мъжете започват да намаляват с около 1% (0.5-2%) на година. От друга страна, постепенно (също с около 1% годишно) се увеличават нивата на глобулина, свързващ половите хормони (SHBG). Така един мъж на 80 години има само половината от тестостероновите си нива на 30-годишна възраст, но около два пъти по-висок SHBG, което води до още по-значимо намаление на свободния му тестостерон. Причините за това неблагоприятно развитие в андрогенния статус са както в самия тестис, така и в хипоталамо-хипофизната му стимулация. Намаляват нивата и на другите андрогени. Така се стига до разгръщането на синдром на андрогенен дефицит, чието име е все още обект на дискусия. С редки изключения - случаите на фармакологична или хирургична (терапевтична или травматична) интервенция, най-често се касае за продължителен във времето процес. В този смисъл термините, взаимствани от много по-резките хормонални промени при жените, като “мъжки климактериум” или “андропауза” са явно неподходящи. Независимо от това те са добили широка популярност. В повечето случаи става дума за частична (парциална) недостатъчност на андрогени при стареещия мъж – PADAM (partial androgen deficiency of ageing male). Тъй като намаляват и други анаболни хормони – например соматотропен (растежен) и IGF-1 (инсулиноподобен растежен фактор 1), се говори и за парциална ендокринна недостатъчност при стареещия мъж – PЕDAM (partial endocrine deficiency of ageing male). Някои автори считат, че PADAM и PEDAM, както и андропенията отразяват лабораторно доловимите промени при стареенето – най-вече намаляването на определени хормони и не насочват вниманието към клиничните признаци. През последните години все по-често се използва терминът късно започващ хипогонадизъм – LOH (late onset hypogonadism) или симптоматичен хипогонадизъм – SLOH (symptomatic LOH). Макар и в практиката LOH и мъжки климактериум най-често смислово да се припокриват, те имат известни нюанси. Хипогонадизмът с късно начало е субординиран етиологичен аспект в мъжкия климактеричен синдром, който може да включва и по-ранни, например травматични, причини след пубертета. От друга страна, когато става дума за климактериум, обикновенно на преден план излизат невровегетативните и психични промени, докато LOH включва проявите на андрогенния дефицит и в другите органи и системи. Дефинициите, които поставят акцент върху хипогонадизма, заобикалят факта, че андрогени (например дехидроепиандростерон и неговия сулфат – DHEA, DHEAS, андростендион и др.) се секретират и извън тестиса – в кората на надбъбреците. Те са част от една друга ендокринна ос, която е със значително по-слаб андрогенизиращ относителен дял при мъжа, но която също търпи промени с възрастта. Например DHEA и DHEAS намаляват с два пъти по-бърз темп, отколкото тестостерона. От тази гледна точка някои автори препоръчват като най-адекватен термина ADAM (androgen deficiency of ageing male) или PADAM в случаите без клинична изява или SADAM (symptomatic ADAM), когато са налице симптоми. Тестостеронът е най-мощния циркулиращ андроген и по-нататък изложението ще бъде ориентирано основно към него като ще бъде използван терминът LOH. Лабораторната дефиниция на тестостероновия дефицит еволюира значително през изминалите години, но продължава да бъде обект на дебати. Дискутират се видът на изследвания тестостерон (тотален, бионаличен, свободен, включително слюнчен) от гледна точка на съотношението информативност/достъпност, методиката на изследването, долната гранична стойност на нормата... Тези методологични проблеми естествено рефлектират в твърде широкия спектър на епидемиологичните данни за честотата на LOH. Така например в една френска студия честотата на LOH при мъже на възраст 50-85 години е 22%, ако се използва като критерий свободният тестостерон под ниво 4.2 ng/dl (0.146 nmol/l), но само 9%, ако критерият е общ тестостерон под 257 ng/dl (8.92 nmol/l). Друго проучване при пациенти с диабет тип 2 в САЩ показа честота на LOH 25%, ако се приеме за гранична стойността на свободния тестостерон <5.0 ng/dl (0.174 nmol/l) и 44%, ако критерият е общ тестостерон <300 ng/dl. В практиката често се срещат случаи, когато мъже с ниски тестостеронови нива нямат оплаквания и обратно – наличие на клиничен синдром на хипогонадизъм при нормална тестостеронемия. Факторите, обуславящи клиничната изява, надхвърлят регистрираните тестостеронови нива и включват периферни феномени като чувствителност на андрогенния рецептор, активност на ароматазата, 5-алфа редуктазата и други ензими по веригите на хормонална трансформация, тъканен баланс на андрогените и естрогените... Затова диагнозата на LOH е комплексна - клинико-лабораторна. Намалението на нивата на тестостерона поражда редица неблагоприятни промени, които могат да бъдат условно групирани в две основни категории – соматични и психични. Отдиференцира се и трети проблем, който по своя произход комбинира соматичните и психични механизми на развиващия се с възрастта хипогонадизъм – еректилната дисфункция. Особен интерес за това изложение представляват соматичните и в частност сърдечносъдовите аспекти на LOH. Соматичните аспекти на LOH включват разгръщане на метаболитен синдром, саркопения, намаление на костната плътност, намаление на еритропоезата. Метаболитният синдром (МетС) е вероятно най-глобалния съвременен здравен проблем, на чиито неблагоприятни сърдечносъдови, ендокринни, гастроинтестинални, неопластични и други аспекти са посветени над 20 000 научни публикации (справка само от базата данни PubMed). Финландски проучвания при 1900 мъже, от които 700 са били проследени за период от 11 години, установиха читирикратно увеличение на риска за развитие на МетС при мъже без диабет, но с хипогонадизъм. Ако нивото на тестостерона е в най-ниската четвърт на нормалния диапазон рискът за развитие на МетС или на диабет тип 2 през следващите 11 години се увеличава два пъти. От друга страна, за също такъв период рискът за развитие на LOH се увеличава 2.9 пъти, ако първоначално е бил налице МетС или диабет. Заместително лечение с тестостерон при LOH при повечето мъже с МетС и/или диабет тип 2 води до намаление на теглото, индекса на телесната маса, съотношението талия/ханш, процентът на мастната тъкан в тялото, инсулиновата резистентност, дисгликемията, липидните нарушения... Историята на отношенията между тестостерона и сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) е интересна и показателна за еволюцията на медицинските познания. Въпреки очевидната обратна връзка между нивата на тестостерона и ССЗ във времето, бяха необходими доста усилия и научни доказателства докато се разколебае поддържаният непонятно защо дълги години постулат за неблагоприятния ефект на андрогените. Действително, навсякъде по света мъжете имат по-малка продължителност на живота от жените (за България тази разлика е 7.2 години), но андрогените не са единствената разлика между двата пола и не е коректно с тях да бъде свързван по-краткият живот на мъжете. Напротив, нелекуваният хипогонадизъм влошава виталната прогнозата. Един системен обзор върху 35 срезови проучвания не потвърди позитивна връзка между тестостероновите нива и коронарната болест. Понижени нива на андрогените бяха установени при артериална хипертония, коронарна болест, миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност. Постепенно бяха разкрити редица нови факти и механизми на влиянието на тестостерона върху сърдечносъдовата система. Неговите нива са в обратна зависимост към съотношението интима/медия и плаките в артериалната стена, проинфламаторния цитокин TNF-аlpha (тумор некротизиращ фактор-алфа) и ендотелин-1 и корелират позитивно с антиинфламаторния цитокин IL-10 (интерлевкин 10). Тези факти бяха обосновката при такива състояния да се изследва ефектът от приложението на тестостерон. В няколко неголеми плацебо контролирани проучвания беше установен благоприятен ефект при коронарна болест: намаляване на симптомите и ST-депресията и удължаване на времето до достигане на ST депресия от 1 мм. Данните от клиничните проучвания показват, че при мъже заместителното лечение с тестостерон вероятно има благоприятен ефект при налична коронарна болест. Саркопения. Намаляването на мускулната маса, сила и издържливост с възрастта е добре документиран факт. Причината е комплексна и освен комбинираната гонадална и надбъбречена андрогенна недостатъчност съучаства и дефицитът на соматотропен хормон, IGF-1 и други анаболни фактори. Това е едно от обясненията, че невинаги в епидемиологичните проучвания се установява достатъчно категорична връзка с тестостероновите нива. Саркопенията засяга и сърдечния мускул. В една студия при 208 мъже на средна възраст 63 години със сърдечна недостатъчност (средна ФИ=33% и NYHA I/II/III/IV = 19/102/70/17 души) са изследвани нивата на анаболните общ и свободен тестостерон; DHEA-S и на IGF-1. Установено е, че 3-годишната преживяемост намалява при увеличаване на броя на понижените фактори – съответно 83/74/55/27% при липса или наличие на /1/2/3 от изследваните анаболни вещества. Субституцията с тестостерон при LOH води до увеличаване на нетлъстинната маса, мускулната сила, общите физически възможности и до намаление на мастната маса и на лептина. Приложението му при сърдечна недостатъчност е довело до подобряване на функционалния капацитет и до намаляване на симптомите. Добре документирани са намалението на костната маса при хипогонадизъм и благоприятният ефект на субституцията с тестостерон. Еректилната дисфункция (ЕД) е елемент от сексуалната дисфункция при мъжа, която напоследък привлича вниманието на медицински специалисти от различни области. По-старото схващане за предимно психогенният произход на ЕД вече не се приема. Новата парадигма поставя акцент върху органичните причини, вплетени в психо-соматични и сомато-психични връзки. Процесът на ерекцията зависи от медиираната от азотния окис релаксация на съдовете в кавернозните тела, аналогично на вазодилатацията във всички останали съдове. Оттук и патогенетичните фактори, водещи до ССЗ, предизвикват и нарушение на еректилната функция. Двата процеса, базирани на ендотелната дисфункция, се развиват паралелно като наличието на ЕД налага да се скринира пациентът и за ССЗ, а установеното ССЗ предполага търсене на ЕД. Нещо повече, поради по-малкия диаметър на артериите в пениса, ЕД може да се изяви по-рано от симптомите в коронарните или мозъчните съдове. F.Montorsi и сътр. изследват 300 последователни пациенти, постъпили в интензивно отделение с остра гръдна болка и ангиографски обективизирана коронарна болест на възраст 62.5+/-8 години (33-86). Давността на ИБС, според наличието на симптоми, е средно от 49 месеца. Коронарната ангиография показва едноклонова болест в 32.6%; двуклонова в 29.3% и триклонова в 38%. Честотата на ЕД е била 49% (лека – 14%; лека към средна – 21%; средна – 14%; тежка – 51%). Оказва се, че ЕД е предхождала средно с 38.8 месеца изявата на ИБС в 67% от случаите. При всички пациенти с диабет тип 1 ЕД е предшествала коронарната болест. Ако във Фигура 2 обозначението “ССЗ” бъде заменен с “ЕД” ще се получи възрастовата зависимост между андрогените и ЕД. Макар и по традиция да не се позиционира сред водещите патогенетични фактори за ЕД, хипогонадизмът с късно начало има неблагоприятно значение върху сексуалната функция. От една страна намалява либидото, а от друга се инхибират някои централни механизми на ерекцията. Установени бяха и редица локални ефекти на хормона за структурата и функцията на пениса. Те обясняват факта, че пациенти, които нямат достатъчно добър резултат от инхибиторите на фосфодиестераза-5, получават значително по-мощен ефект от тези медикаменти след суплементация с тестостерон. Заместително лечение. От всичко казано може да се обобщи, че хипогонадизмът с късно начало увеличава сърдечносъдовия и други здравни рискове и предполага заместително лечение. Високата честота на LOH и фактът, че голям процент от случаите са недиагностицирани и се интерпретират само като стрес, депресия, еректилна дисфункция и други, налага повишаване на скрининговата активност на всички нива от здравната мрежа. Поради вече изтъкнатите методологични диагностични затруднения, необходимостта от внимателна оценка на индикациите и контраиндикациите, спецификата на инициация и особено на мониториране на субституцията, е препоръчително тя да се осъществява от лекарски екип с опит в андроген-заместителното лечение. Такъв андрологичен профил имат специалисти в областта на ендокринологията и урологията. * Използваните в статията 20 източника могат да бъдат изпратени по e-mail на всички, които се интересуват Поради широкото навлизане на англо-саксонската терминология в медицинската литература и увеличилите се през последните години и у нас възможности за достъп до световните информационни бази данни, в статията са използвани международните наименования и акроними ** Nebido (testosterone undecanoate) на Bayer Schering Pharma е регистриран в България (www.bda.bg) Доц. д-р Здравко Каменов Клиника по Ендокринология Александровска болница Медицински университет – София Председател на Българската асоциация по сексуална медицина