Интрахепатална холестаза и бременност



01/09/2007
Интрахепаталната холестаза при бременни жени (Intra-hepatic cholestasis of pregnancy - ICP) e една от главните причини за влошаване на общото им състояние и за неблагоприятен изход за плода в края на бременността, според обзорен материал публикуван в списание Orphanet Journal of Rare Diseases (1). Според специалистите, ранното установяване на интрахепаталната холестаза, прецизното й мониториране и навременното израждане подобряват общата прогноза както за бъдещата майка, така и за новороденото. Клинично ICP се манифестира със симптоми като жълтеница и/или сърбеж. Сърбежът е най-силен вечер с предилекционни места – длани, стъпала и генитали, без да се наблюдават специфични кожни лезии. Обикновено се изявява през третия триместър, след 30 гестационна седмица. Пожълтяването на кожата и склерите е с различен интензитет. В 10-15% от случаите може да има лек иктер с повишени серумни нива на директния билирубин, като обичайно той се развива една до четири седмици след появата на сърбежа, но може и да го предхожда. Серумните нива на жлъчните киселини се повишават 10-100 пъти над референтните стойности, като усложненията за плода настъпват при нива над 40 mcmol/l. Субклиничната стеаторея може да бъде асоциирана с мастна малабсорбция, която да доведе до дефицит на витамин К, в резултат на който се наблюдава удължено протромбиново време и постпартална хеморагия. Рискът за развитие на холелитиаза и холецистит при жени с ICP е повишен в сравнение с общата популация. При тях се наблюдава повишена холева киселина, в по-лека степен на хенодезоксихолева киселина и понижаване на съотношението глицин/таурин, което е свързано с намалено конюгиране на жлъчните киселини. Серумните АТ са повишени от два до 10 пъти при 60% от пациентките със сърбеж, като стойностите на гама-глутамил транспептидазата (GGTP) са в норма или леко увеличени при половината от тях. Нивата на алкалната фосфатаза (AP) също могат да са завишени, но трудно биха могли да се интерпретират поради повишената фракция на плацентарния изоензим. ICP увеличава риска за преждевременно раждане (до 60%), наличие на мекониум в околоплодната течност (27%), брадикардия на плода (14%), фетален дистрес (40%) и смърт на плода (0.4-4%), особено при повишени серумни нива на жлъчните киселини над 40 mcmol/l. Установено е, че жлъчните киселини индуцират контракция на хорионните съдове на плацентата и повишават чувствителността на миометриума към окситоцина при здрави жени, като холевата киселина стимулира чревната моторика на плода, увеличавайки отделянето на мекониум в околоплодната течност. Резултати от различни проучвания показаха, че при жени с ICP и серумни нива на жлъчни киселини над 40 mcmol/l, честотата на отделяне на мекониум достига 44% в сравнение с 22% в групата с лека форма на ICP. Етиологията на чернодробното нарушение е все още неизвестна. Допуска се ролята на генетични и хормонални фактори, както и влиянието на фактори от околната среда. Проучвания показаха, че мутации в хепатоцелуларния, фосфолипиден транспортер ABCB4 (MDR3), който медиира секрецията на лецитина (фосфатидилхолин) в жлъчката, са причина в 15% от случаите на ICP. ICP обичайно се развива в последния триместър на бременността, когато естрогеновите нива достигат своя максимум. Установено е, че тя се асоциира в по-висока степен с многоплодна бременност. Пациентки с ICP имат сигнификантно повишени нива на моно- и бисулфатните метаболити на прогестерона и повишено съотношение 3-алфа-хидроксилирани стероиди/3-бета-хидроксилирани стероиди. За естрогена се знае, че повишава литогенността на жлъчката. In vitro, на посттранскрипционно ниво, бе наблюдавано нарушаване на функциите на хепатоцелуларните фосфолипидни транспортери от високите серумни нива на естрогеновите глюкорониди и прогестерона (2). Чернодробната биопсия не е необходима поради ниска диагностична стойност на хистопатологичния резултат, който показва центрилобуларна холестаза без данни за възпаление, с повишено съдържание на жлъчка в хепатоцитите и жлъчните каналчета, без данни за дилатация на каналите и тяхното увреждане. Диференциалната диагноза на ICP със сърбеж включва: различни дерматози, алергични реакции, сърбеж от бъбречен произход и хематологични заболявания като болест на Hodgkin и polycythemia vera. При раздвижени чернодробни показатели в първия триместър, трябва да бъде изключена hyperemesis gravidarum, в третия триместър – токсична дегенерация на черния дроб, синдром HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzyme levels, Low Platelet count), преекламсия, екламсия, вирусни хепатити, алкохолен хепатит, лекарствено-индуциран хепатит, билиарна обструкция, първична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит. Терапия Основна цел на лечението на интрахепаталната холестаза е облекчаване на симптомите на бременната и подобряване на състоянието на фетуса. Понастоящем, урзодезоксихолевата киселина* (UDCA) е най-ефективната терапия при ICP. Резултати от рандомизирано проучване, с участието на 84 симтоматични пациентки, на терапия с UDCA в дозировка 8–10 mg/kg дневно и cholestyramine 8 g дневно в продължение на две седмици, показаха сигнификантно подобряване на симптомите и биохимичните показатели в групата на UDCA (3). Друго двойно-сляпо проучване, което сравнява ефективността на UDCA (1 g дневно за три седмици) и dexamethasone (12 mg дневно за една седмица) при 130 жени с ICP, също показа сигнификантно подобряване на симптоматиката (облекчаване на сърбежа) и понижаване на биохимичните показатели (АТ, жлъчни киселини) в групата на UDCA (дори при серумни нива на жлъчните киселини над 40 mcmol/l) спрямо групата на кортикостероидния препарат. Установено е, че UDCA подобрява нарушената хепатоцелуларна секреция чрез посттранскрипционна стимулация на експресията на транспортни протеини, като конюгиращи транспортни помпи, по мембраната на каналикулите (4). В майчиния организъм, UDCA възстановява нарушения плацентарен транспорт на жлъчните киселини през трофобластта и по този начин го предпазва от структурни промени. Резултати от ретроспективен, нерандомизиран анализ за период от 12 години, включващ 32 пациентки с ICP лекувани с UDCA (15 mg/kg/дневно) за три или повече седмици преди термина на раждане, сравнявани с 16 нелекувани жени с анамнеза за ICP, показаха намаляване на интензитета на сърбежа, подобряване на биохимичните показатели при жените на терапия, което е довело до повишена честота на раждане на термин на деца с по-голямо телесно тегло. (КП) * UDCA с търговско име Ursofalk, е регистриран в България от Ewopharma www.ewopharma.bg Използвани източници: 1. Pusl T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:26www.ojrd.com 2. Stieger B., Fattinger K., Madon J. et al. Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000, 118:422-430www.gastrojournal.org 3. Kondrackiene J., Beuers U., Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2005, 129:894-901 4. Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006, 3:318-328www.nature.com/ncpgasthep/index.html