Clomiphene превъзхожда metformin за лечение на стерилитет при затлъстели жени със СПЯ



01/09/2007
При обезни пациентки с поликистозен овариален синдром (PCOS, синдром на поликистозните яйчници, СПЯ) терапията с сlomiphene citrate води до значимо по-висока честота на раждания на живи плодове в сравнение със самостоятелното прилагане на metformin, показаха резултатите от шестмесечно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, публикувани в NEJM (1). PCOS е най-честото ендокринно нарушение при жени в репродуктивна възраст (засяга 5% до 8%) и е най-честата етиологична причина за овулаторен инфертилитет. Диагнозата се поставя въз основата на овулаторен дефект – хиперандрогенизъм и/или поликистозни яйчници, като се изключат други причини за хиперандрогенизъм. Точната етиология на синдрома е неясна, но освен генетичната предиспозиция, се предполага, че участват и метаболитни фактори, от които най-важен е инсулиновата резистентност. Над половината от жените с PCOS/СПЯ имат затлъстяване. Затлъстяването, особено висцералният тип, води до инсулинова резистентност, която също допринася за клиничната картина. Промените в стила на живот са важна част от лечението на репродуктивните и метаболитните нарушения при синдрома. Загубата на 5% до 10% от изходното тегло намалява инсулиновата резистентност и това се свързва с подобряване на редовността на овулациите и на честотата на забременяване. Освен редукцията на тегло, различни други стратегии също се прилагат за лечение на различните симптоми на синдрома. Clomiphene citrate (CC) отдавна е терапия на първи избор на инфертилитета при СПЯ. По-скорошни резултати от клинични проучвания показаха, че медикаменти, които повишават инсулиновата чувствителност, също могат да увеличават честотата на овулациите (2, 3). Прилагането на инжекционни гонадотропини води до отличен отговор, но с цената на чести нежелани странични действия (хиперстимулация, многоплодна бременност). Цел на проведеното проучване е да се оценят метаболитните и репродуктивните ефекти на metformin, clomiphene citrate и на комбинираното им прилагане при жени със СПЯ. В него са участвали 626 пациентки, които са получавали 2000 mg metformin с удължено освобождаване и/или 50-150 mg CC и са били проследени за период от шест цикъла. За установяване на овулация е било измервано серумното ниво на прогестерона. След настъпване на бременност, приложението на медикаментите е било преустановено и жените са проследени до момента на раждането. Първичен критерий за оценка на ефективността на терапията е била честотата на ражданията на живи плодове. Двете групи са имали сходни изходни демографски характеристики и индекс на телесна маса (ИТМ) над 30 kg/m2 при всички участнички. Честотата на ражданията на живи плодове е била значимо по-висока в групата на монотерапия с CC и на комбинирано прилагане на CC и metformin, в сравнение с получавалите само metformin (22.5% и 26.8% спрямо 7.2%). Разликата между групите на монотерапия с CC и на комбинирано прилагане на СС и metformin е незначима. Честотата на овулациите и на забременяванията са били сходно по-високи при лекуваните само с CC или с комбинираната терапия. В групите на СС и на комбинираното му прилагане с метформин са възникнали значимо повече овулаторни цикли, довели до настъпване на бременност и до раждане на жив плод, в сравнение рандомизираните само на метформин (39.5% и 46.0% спрямо 21.7%). Честотата на месечните овулации е била сходна в трите групи за шестмесечния период на проследяване. Не е имало разлика в честотата на абортите през първото тримесечение в зависимост от прилаганата терапия. ИТМ е бил значимо понижен в групата на метформин в сравнение с получавалите само СС. Допълнително, инсулиновата резистентност също е била сигнификантно подобрена при лекуваните с metformin в сравнение с прилагането на CC. Сходна редукция е била установена в трите групи в нивото на общия тестостерон и на индекса на свободен андроген. При лекуваните с СС е регистрирана по-голяма честота на многоплодна бременност в сравнение с прилагането на метформин (6% и 3.1% спрямо 0%), както и повече вазомоторни и овулаторни симптоми. Metformin бе свързан в предишни проучвания с по-висока честотота на овулации и значимо по-добри крайни резултати на бременността (3, 4). Вероятна причина за разминаването на резултатите с настоящото проучване е типът на използвания медикамент (незабавно освобождаващ и форма с удължено освобождаване) и продължителността на проследяването. При много случаи, metformin може да не постига незабавен ефект, но резултатите да се подобряват с течение на времето. За подобряване на репродуктивните крайни резултати, вероятно е необходимо по-дълго време на терапия. Средният ИТМ при участничките в това проучване е над 35 kg/m2. Възможно е при жени с болестно затлъстяване metformin да е по-малко ефективен отколкото при пациентки с нормално телесно тегло. Данни от проучвания показаха, че медикаментът е ефективен при пациентки с нисък ИТМ. Настоящото проучване е най-голямото изследване на репродуктивните ефекти на metformin при жени със СПЯ и затлъстяване. На базата на неговите резултати, CC трябва да остане първа линия терапия на инфертилитета при подобна популация пациентки. Комбинираната терапия трябва да се прилага при случаи с неадекватен отговор към лечението с clomiphene. (ДЯ) За допълнителна информация: В Медицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има 20 статии за СПЯ/PCOS Използвани източници: 1.Legro R., Barnhart X., Schlaff W. et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome . N Engl J. Med. 2007;356:551-566http://content.nejm.org 2.Nestler J., Jakubowicz D., Evans W. et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1999;340:1314-1320 3. Vandermolen D., Ratts V., Evans W. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril. 2001;75:310-315 4. Palomba S., Orios F., Falbo A. et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4068-4074