За бета-блокерите – накратко



01/08/2007
Бета-блокерите се използват за лечение на стенокардия и за намаляване на смъртността след миокарден инфаркт (МИ) или сърдечна недостатъчност (СН). Най-вероятно те намаляват сърдечносъдовите инциденти след операции с висок риск и забавят прогресията на атеросклерозата (1). При млади пациенти, бета-блокерите са първа линия терапия при артериална хипертония (АХ), заедно с диуретиците, блокерите на калциевите канали, АСЕ инхибиторите и адренергичните блокери. Не всички бета-блокери имат еквивалентен сърдечносъдов протективен ефект, като atenolol в по-малка степен от другите антихипертензивни медикаменти намалява честотата на инсулт и общата смъртност. Резултати от скорошни проучвания показаха, че бета-блокерите са по-малко ефективни от другите антихипертензивни медикаменти за превенция на сърдечносъдовите инциденти при пациенти с АХ. Бета-блокерите за вторична превенция Въпреки че ролята на бета-блокерите в ранния период след МИ е противоречива, бета-блокадата, приложена за вторична превенция, намалява усложненията след МИ. Обзор на Freemantle и сътр. върху 31 клинични проучвания (общо 24 974 пациенти) показа, че терапията с бета-блокери след МИ намалява сигнификантно смъртността, макар че ефектите са различни при различните представители на класа. Смъртността е намалена при използването на acebutolol, metoprolol, propranolol и timolol, но при atenolol не е наблюдаван подобен ефект. Има много данни за намалението на стенокардната симптоматика и за антиатеросклеротичния ефект на бета-блокерите, което се дължи на повлияване на патогенезата на прогресията на атеромите. - BCAPS проследява 793 пациенти с асимптоматични каротидни атеросклеротични плаки за период от 36 месеца, разделени в три групи: fluvastatin 40 mg, metoprolol 25 mg и плацебо. Прогресията на каротидната атеросклероза е измерена чрез дебелината на интима-медиа слоя (IMT) (2). Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, metoprolol намалява сигнификантно прогресията на атеросклеротичната плака за период от 18 месеца (0.058 мм/година) и 36 месеца (0.023 мм/година). При пациентите, получавали metoprolol, сигнификантно по-ниска е била честотата на обща смъртност и сърдечносъдови инциденти, в сравнение с групите, които не са получавали бета-блокери. Бета-блокерите подобряват прогнозата при болни с всички степени на симптоматична СН. Нови данни сочат, че бета-блокерите имат еквивалентен на АСЕ инхибиторите ефект като първоначална терапия за лечение на СН – bisoprolol, metoprolol и carvedilol намаляват смъртността при СН. - CIBIS-II включва 2647 пациенти с фракция на изтласкване (ФИ) <35% и NYHA клас III-IV, които са получавали bisoprolol или плацебо. Първичната крайна точка на проследяване е общата смъртност. Изследването е прекратено след 1.3 години, след като е установено, че bisoprolol намалява сигнификантно смъртността, честотата на хоспитализация и сърдечносъдовата смърт (3). - MERIT-HF обхваща 3391 пациенти с NYHA клас II-IV и ФИ 40%. Проучването е прекратено след една година, когато е установено, че metoprolol намалява сигнификантно общата, сърдечносъдовата и внезапната смъртност, както и смъртността от СН. Проучване с carvedilol върху 1094 болни също показа сигнификантно намаление на общата смъртност (4). - COPERNICUS включва 2289 болни с NYHA клас IV и ФИ 25%. След период на проследяване от 10.4 месеца е регистрирано, че приложението на carvedilol намалява значително общата смъртност и честотата на хоспитализация (5). Бета-блокерите при пациенти с АХ Артериалната хипертония е най-важната управляема причина за преждевременна смърт в развитите страни, като ползата от употребата на повече от един антихипертоничен медикамент при профилактика на коронарна болест на сърцето и мозъчния инсулт е доказана. - ASCOT-BPLA установи, че amlodipine/perindopril е по-ефективен от atenolol/bendroflumethiazide за контролиране на артериалното налягане и предотвратяване на големите сърдечносъдови инциденти и развитието на диабет (6). Резултатите от изследването доказват предимствата на лекарствения режим с блокер на калциевите канали +/-АСЕ инхибитор при пациенти с АХ и поне още три други сърдечносъдови рискови фактори, в сравнение с бета-блокер +/- тиазиден диуретик, за редуциране на риска за: общи сърдечносъдови инциденти и коронарни реваскуларизации (с 16%); новодиагностициран диабет (с 30%); фатален и нефатален инсулт (с 23%); смъртност от всички причини (с 11%), главно поради значимото намаляване на сърдечносъдовата смъртност (с 24%). Страничните ефекти от прилагане на най-често използваната двойна схема от бета-блокер/тиазиден диуретик налага търсенето на медикаментозни комбинации с по-добър метаболитен профил. В многоцентровото, проспективно, рандомизирано контролирано проучване ASCOT-BPLA са участвали 19 257 пациента, на възраст от 44 до 79 години, с АХ - нелекувана (систолно артериално налягане 160 mmHg и/или диастолно артериално налягане 100 mmHg) или лекувана (систолно артериално налягане 140 mmHg и/или диастолно артериално налягане 90 mmHg). Пациентите са разпределени на две групи - amlodipine-базиран режим (9639 души, лекувани с amplodipine 5–10 mg и добавяне на perindopril 4–8 mg при нужда) и бета блокер-базиран режим (9618 участници, получавали atenolol 50–100 mg и bendroflumethiazide 1.25–2.5 mg плюс калий при необходимост). Анализът на резултатите показва по-изразено редуциране на артериалното налягане в групата на amlodipine-базиран режим в хода на цялото проучване спрямо лекуваните с atenolol-базиран режим - средна разлика 2.7/1.9 mmHg (p<0.0001). Различията в кръвното налягане между двете групи са най-изразени през първите три месеца след рандомизирането (5.9/2.4 mmHg). В края на проучването, в групата на amlodipine е регистрирана по-висока сърдечна честота и по-високо ниво на HDL, но по-нисък индекс на телесна маса (ИТМ) и по-ниско ниво на серумен креатинин, триглицериди и кръвната глюкоза (р<0.0001 за всичките). Не са установени значими разлики по отношение на нивата на общия и LDL-холестерола. В групата на терапия с блокер на калциевите канали (amlodipine) са отчетени по-добри резултати спрямо получавалите бета-блокер (atenolol) по отношение на кумулативната честота на първичните показатели – незначимо намаление с 10% на нефаталния миокарден инфаркт (включително на тихия МИ) и на фаталната коронарна болест. По отношение на вторичните и третичните крайни точки, предимствата на схемата с amlodipine са по-изразени – намаляване на кардиоваскуларната смъртност (с 24%) и на общата (с 11%); на нефаталния МИ (при изключване на тихия МИ) и на фаталната коронарна болест (с 13%); на общите сърдечносъдови инциденти и реваскуларизациите (с 16%); по-малка честота на диабета (с 30%), нестабилната стенокардия (с 32%); заболяванията на периферните артерии (с 35%); и на влошаване на бъбречната функция (с 15%). При пациентите, рандомизирани на аmlodipine-базиран режим, е регистрирана значимо по-ниска степен на вероятност за коронарни инциденти и реваскуларизации, но и значимо по-ниско ниво на артериално налягане, триглицериди, кръвна глюкоза на гладно, ИТМ и сигнификантно по-висока концентрация на HDL. Проведеният мултивариантен регресионен анализ за изключване на влиянието на тези променливи е потвърдил по-добрата ефективност на аmlodipine-базирания режим. По-високите концентрации на серумен HDL са намалили степента на риск за коронарен инцидент с 30%. - Carlberg и сътр. са анализирали ефектите на atenolol върху сърдечносъдовия изход при пациенти с АХ (средна възраст 52-70 години), проследени за период от 4.6 години. Резултатите от четири проучвания (общо 6825 пациенти), които сравняват atenolol с плацебо, не отчитат разлика в общата и в сърдечносъдовата смъртност, МИ и инсулт (7). Пет изследвания (общо 17 671 пациенти), сравняващи atenolol с други антихипертензивни медикаменти показват, че въпреки еквивалентното намаление на стойностите на кръвното налягане, терапията с atenolol е била свързана с по-висока честота на обща смъртност, сърдечносъдова смъртност и инсулт. - мета-анализът на Lindholm и сътр. е по-обширен и включва 13 клинични проучвания (общо 105 951 пациенти), които сравняват ефектите на бета-блокерите с други антихипертензивни медикаменти, и седем изследвания (общо 27 433 пациенти), които сравняват бета-блокерите с плацебо (8). Най-общо, бета-блокерите са били по-малко ефективни за превенция на инсулт, но резултатите за atenolol и не-атенололовите бета-блокери са се различавали. В сравнение с другите антихипертензивни медикаменти, atenolol е бил свързан с по-висок риск за инсулт и обща смъртност. Не-атенололовите бета-блокери са били сходни с другите антихипертензивни медикаменти за превенцията на инсулт, МИ и обща смъртност. Разликата в сърдечносъдовите протективни ефекти при възрастни пациенти с АХ между atenolol и не-атенололовите бета-блокери може да се дължи на различните им фармакокинетични свойства. Atenolol е хидрофилен, има минимален чернодробен метаболизъм и се екскретира с урината; продължителният му полуживот го прави подходящ за еднократно дневно приложение; цената му е ниска и не взаимодейства значително с медикаменти, които се метаболизират в черния дроб. Трябва да се прилага с повишено внимание при възрастни пациенти с нарушена бъбречна функция, което забавя клирънса му. Повлиява ли се крайният изход от вида бета-блокер и възрастта на пациента? Различните бета-блокери, използвани при еднакви клинични условия, не водят до еднакъв краен изход. Проучване, сходно на COPERNICUS, но изследващо bucindolol, показва различни резултати, в сравнение с carvedilol. При 2708 пациенти (NYHA клас III-IV, ФИ<35%), проследени за период от две години, общата смъртност е била сходна в групите с bucindolol и плацебо. Изводът за практиката е, че някои (но не всички) бета-блокери намаляват смъртността при СН. Подобно, при хипертония, миокардна исхемия, МИ или след МИ, трябва да се прилагат тези бета-блокери, за които има достатъчно убедителни данни за ефективността им. Възрастните болни с хипертония имат различен профил от по-младите пациенти. Khan и McAlister са направили обзор на сърдечносъдовите усложнения (инсулт, МИ и фатален изход) при 145 811 пациенти от 21 проучвания за хипертония. Резултатите показват, че при болни на възраст <60 години, бета-блокерите намаляват сърдечносъдовите усложнения, в сравнение с плацебо и са еквивалентни по този показател на другите антихипертензивни медикаменти. В групата >60 години не е регистрирана разлика между бета-блокерите и плацебо по отношение на сърдечносъдовите усложнения, и те са били по-малко ефективни по този показател от другите антихипертензивни средства. Тези резултати отразяват различния характер на АХ при млади и възрастни пациенти. Бета-блокерите са от полза при млади пациенти с АХ с повишен симпатиков тонус и нормално съдово съпротивление. Не е уместно преждевременно да се обявява краят на приложението на бета-блокерите при неусложнена хипертония, тъй като наличните данни сочат, че те са ефикасни за сърдечносъдова протекция при млади болни. Как трябва да се прилагат бета-блокерите? Трябва да сме внимателни, когато интерпретираме данните за приложението на бета-блокери при пациенти с хипертония. Преди се смяташе, че диуретиците не са безопасни като антихипертензивно средство, поради индуцираните от тях метаболитни нарушения, но данни от ALLHAT показаха, че техният сърдечносъдов протективен ефект е сходен и дори надминава този, осигурен от някои по-нови медикаменти. Диуретиците са особено подходящи за превенция на инсулт, а мета-анализ на Psaty и сътр. (42 клинични проучвания с общо 192 478 пациенти) установи, че те са по-ефективни от всички останали антихипертензивни медикаменти за намаление на сърдечносъдовите инциденти. Бета-блокерите намаляват стенокардната симптоматика, което е установено още преди 50 години. Те намаляват смъртността, когато се прилагат за вторична превенция след МИ. Редуцират също така честотата на сърдечносъдовите инциденти когато се използват за предоперативна подготовка на високорискови пациенти, подложени на големи съдови операции. Продължаването на терапията с bisoprolol за период от две години следоперативно, допълнително намалява честотата на МИ и сърдечна смърт. Антиатеросклеротичните ефекти на metoprolol подобряват прогнозата при миокардна исхемия. Бета-блокерите намаляват смъртността при всички форми на сърдечна недостатъчност, но не всички медикаменти от този клас имат еднакъв ефект: bucindolol не намалява смъртността както carvedilol при една и съща група пациенти. Въпреки че бета-блокерите имат предимство при вторичната превенция, те не променят значимо прогнозата, когато се прилагат рано след МИ – намаляват честотата на реинфаркт и внезапна смърт, но увеличават честотата на СН и шок. Данните от проучвания с atenolol при хипертония не са обещаващи. Подобно на резултатите от ASCOT-BPLA, LIFE установи, че atenolol е по-малко ефективен от losartan по отношение превенцията на инсулт. От друга страна, ангиотензин рецепторните блокери (ARB) са еквивалентни на блокерите на калциевите канали за превенцията на инсулт (VALUE), a според ALLHAT, диуретиците са по-ефективни от АСЕ инхибиторите. Тъй като няма данни, че антагонистите на ангиотензина са с предимство за превенцията на инсулт, може да се предположи, че резултатите от LIFE се дължат на по-малката ефективност на atenolol. Изводите от мета-анализи, които установяват, че atenolol (но не и не-атенололовите бета-блокери) е по-малко ефективен от другите антихипертензивни медикаменти, е друг аргумент против използването му при хипертония. Разликата между младите и възрастните пациенти с АХ може би се дължи на по-високия симпатиков тонус, а оттам и до по-ефективна бета-блокада в млада възраст. При възрастни болни, бета-блокерите трябва да се избягват, освен ако не се прилагат за друго придружаващо заболяване. (ИТ) Акроними на клиничните проучвания: BCAPS - Beta-blocker Cholesterol Lowering Asymptomatic Plaque Study CIBIS-II - Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II MERIT-HF - Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure COPERNICUS - Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Study ASCOT-BPLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm ALLHAT - Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Hea rt Attack Trial LIFE - Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension) VALUE - Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial За допълнителна информация: - В Медицинска База Данни (http://mbd.protos.bg) може да намерите повече от 100 материала, свързани с приложението на бета-блокерите - National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care: partial update. London: Royal College of Physicians, 2006. www.nice.org.uk/CG034guidance - World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. World Health Organisation (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1983-1992www.jhypertension.com - Guidelines Committee. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053 - Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252http://hyper.ahajournals.org Използвани източници: 1. Ong H. Beta-blockers in hypertension and cardiovascular disease. BMJ 2007; 334: 946-949 www.bmj.com 2. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L. et al. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: main results from the beta-blocker cholesterol- lowering asymptomatic plaque study (BCAPS). Circulation 2001; 103: 1721-1726 http://circ.ahajournals.org 3. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13 www.thelancet.com 4. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007 5. Packer M., Coats A., Fowler M. et al. for the Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-1658 www.nejm.org 6. Dahlof B., Sever P., Poulter N. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as require versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906 7. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: 1684-1689 8. Lindholm L., Carlberg B. et Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-1553