Терапия на болката при остеоартрит



01/08/2007
Остеоартритът (ОА) е хронично заболяване, което се характеризира с дегенерация на хрущяла и на прилежащата кост и е свързано със ставна болка, скованост и нестабилност. Идентифицирането на механизмите на заболяването и свързаната с него болка, спомага за изработването на правилно лечение. Болковият синдром при остеоартрит се дължи на възпаление, повишено интрамедуларно налягане, субхондрални микрофрактури, остеофити, мускулни спазми и флексионни контрактури. Ноцицепцията – стимулирането на немиелинизирани и малки миелинизирани фибри, води до болка в ставната капсула, лигаментите, синовиалната мембрана, коста, а когато се касае за колянна става – и във външните зони на менискусите. - синовиалното възпаление предизвиква болка по няколко механизма, в резултат на която се ограничава обемът на движенията. Акумулирането на синовиална течност влошава симптомите и предизвиква значителна нестабилност на ставата. Причините и значението на възпалителния процес при ОА не са напълно ясни. Ролята на противовъзпалителните медикаменти за намаляването му не е добре проучена, за разлика от аналгетичния им ефект. Освободените в резултат на травма или друга причина възпалителни продукти в ставната течност увреждат хрущялите, които губят дебелината и еластичността си, и намаляват възможността за понасяне на стрес или тегло. Капсулитът, както и синовитът, предизвикват болка. Хроничното възпаление индуцира фиброза, втвърдява ставната капсула и намалява еластичността й, което също води до болков синдром. - повишеното интрамедуларно налягане и/или микрофрактурите в субхондралната кост са значим източник на болка. Дегенериралият хрущял е по-малко ефективен за равномерното преразпределение на натоварването към субхондралната кост, поради което се развиват микрофрактури. Наличието на ерозии през цялата дълбочина на хрущяла позволява на ставната течност да премине в субхондралната кост, което увеличава налягането в нея и е причина за тъпата болка при ОА - остеофитите, особено в областта на гръбнака, могат да упражнят значително налягане върху околните нерви, което предизвиква радикулопатия - мускулните спазми и контрактури са вторичен източник на болка и скованост. Хроничното обездвижване води до мускулна слабост и инвалидизация, което обаче може да се повлияе от подходящи превантивни и терапевтични мерки Повечето пациенти с ОА са възрастни и при предписване на медикаментозна терапия трябва да се има предвид намалението на: - обема на разпределение на медикаментите - чернодробната маса и кръвоток - активността на някои метаболизиращи лекарствата ензими - концентрацията на серумни протеини - белодробната функция Промяната в разпределението, метаболизма и екскрецията удължава действието на медикаментите и риска за предозиране и нежелани странични ефекти. Редуцирането на бъбречната функция, свързано с напредването на възрастта, се дължи на намален брой функциониращи гломерули, намалени бъбречен кръвоток и филтрационна функция. Цели на терапиятапри остеоартрит: - облекчаване на болковия синдром е от основно значение. Трябва да се има предвид, че интензивността на болката варира между различните пациенти, което се определя от много фактори, включително от локализацията на засегнатата става - поддържане на ставната функция. Болката е един от основните фактори за ограничаване на ставната функция при остеоартрит - превенция и корекция на ставните деформации - забавяне на деструктивния процес Фармакологична терапия 1. Paracetamol e популярен аналгетик и антипиретик, който се различава от ацетилсалициловата киселина (ASA) и другите нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) по по-малкия антиагрегантен и противовъзпалителен ефект. Прилага се в дози до 4 g дневно. Той е ефективен при лека и умерена болка, евтин е, продава се без рецепта, може да се прилага в комбинация с други обезболяващи средства и има малко странични ефекти. Американската колегия по ревматология (ACR) препоръчва paracetamol като първа линия аналгетично средство при ОА на коляното и тазобедрената става. Резултати от скорошен мета-анализ върху 15 клинични проучвания с 5986 пациенти обаче сочат, че (НСПВС) са по-ефективни от paracetamol при остеоартрит на коляното и тазобедрената става. Paracetamol е изследван подробно, като данните сочат, че той е един от най-безопасните аналгетици. Медикаментът трябва да се прилага с повишено внимание при болни с чернодробни заболявания и трябва да се избягва при пациенти с етилизъм, поради риск от хепатотоксичност. 2. НСПВС са най-широко предписваните с рецепта антиревматични медикаменти в света. Установено е, че те намаляват болката и възпалението чрез потискане на простагландиновата синтеза. Съществуват две основни групи НСПВС: неселективни НСПВС и Cox-2 инхибитори. - неселективните НСПВС се предлагат в разнообразни лекарствени форми и дозировки. Резултатите от клинични проучвания сочат липса на съществена разлика между представителите на този клас медикаменти, когато те се използват в еквивалентни дози. ACR препоръчва използването на НСПВС при пациенти, които не се повлияват от нефармакологичната терапия, след оценка на риска за стомашночревен кръвоизлив и бъбречна токсичност. Различни данни сочат, че 20-30% от хоспитализациите по повод пептични язви при пациенти над 65 години се дължат на прием на неселективни НСПВС. Индуцираните от НСПВС пептични язви са причина за 100 000 хоспитализации и 16 000 смъртни случаи годишно. Трябва да се има предвид, че този риск се повишава при увеличаване на дозата или при продължителна терапия. Рискови фактори за нефротоксичност са: възраст >65 години; наличие на хипертония и/или застойна сърдечна недостатъчност; прием на диуретици или на АСЕ инхибитори. НСПВС, макар и важно средство при лечението на болката при ОА, вече не се считат за първа линия терапия. Няма достатъчно данни, които да обосновават прилагането им като противовъзпалително средство при заболяването. Повече от половината пациенти на възраст >60 години имат хипертония, а всички НСПВС включително Cox-2 инхибиторите могат да повишат кръвното налягане. За протекция от пептични язви, НСПВС се комбинират с misoprostol, sucralfate, H2-блокери и инхибитори на протонната помпа (PPI). - Cox-2 инхибиторите са клас НСПВС, които имат по-безопасен гастроинтестинален профил. Редица проучвания са потвърдили ефикасността им за облекчаване на болката при ОА. Тъй като не взаимодействат с Cox-1 те не повлияват тромбоцитната агрегация, поради което са удобни за приложение преди оперативна интервенция. Регистрираните в редица проучвания случаи на повишен сърдечносъдов риск доведе до оттеглянето от фармацевтичния пазар на rofecoxib и valdecoxib през 2004, а през април тази година консултативен комитет на FDA гласува против регистрацията на etoricoxib за лечението на OA. Celecoxib (първият регистриран Cox-2 инхибитор), е с доказани предимства пред неселективните НСПВС по отношение на гастроинтестиналните усложнения, като честотата на сърдечносъдови нежелани странични ефекти е сходна. Медикаментът е ефективно и безопасно средство за лечение на ОА, показват резултатите от международното, многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано проучване SUCCESS-I, публикувани през март 2006 в American Journal of Medicine. В проучването са включени 13 274 пациенти от 39 държави, разделени в три групи: celecoxib 100 mg два пъти дневно; celecoxib 200 mg два пъти дневно и НСПВС (diclofenac 50 mg два пъти дневно или naproxen 500 mg два пъти дневно) за период от 12 седмици. Резултатите показват, че celecoxib е еднакво ефективен с неселективните НСПВС при лечението на ОА. В групата с НСПВС са регистрирани повече случаи на гастроинтестинални нарушения (язви) - 0.8/100 пациент-години срещу 0.1/100 пациент-години в групата с celecoxib (р<0.008). Честотата на сърдечносъдови и тромботични усложнения е била ниска и без сигнификантна разлика между групите (за миокарден инфаркт – celecoxib 10 случая, за НСПВС – 11 случая, р=0.11). Честотата на мозъчносъдови усложнения също е била ниска, без съществена разлика между групите. Celecoxib не е свързан с увеличен риск за сърдечносъдови тромботични усложнения в сравнение с плацебо или други НСПВС, показа мета-анализ на 41 клинични проучвания с общо 44 309 пациенти, представен през 2005 на годишната среща на Американската колегия по ревматология. Пациентите, приемали celecoxib, не са имали повишен риск за миокарден инфаркт (МИ), инсулт или сърдечносъдова смърт, в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо или неселективни НСПВС. Не е регистрирана разлика в честотата на инсулт между пациентите, получавали celecoxib и плацебо; отбелязана e сигнификантно по-висока честота на инсулт в групите с неселективни НСПВС, в сравнение със celecoxib. Случаите на МИ са били повече в групите с celecoxib, в сравнение с приемалите неселективни НСПВС, но разликата не е била сигнификантна; в сравнение с плацебо-групите, пациентите, приемали celecoxib не са имали сигнификантно по-висока честота на инсулт. Болните на терапия с celecoxib са имали по-ниска честота (несигнификантна) на хипертония, отоци и сърдечна недостатъчност, в сравнение с получавалите неселективни НСПВС. Безопасният сърдечносъдов профил на celecoxib е потвърден и от резултатите от двойно-сляпото, плацебо-контролирано проучване GAIC (Glucosamine/Chondrotin Arthritis Intervention Trial), спонсорирано от Националния институт за здраве (National Institute of Health) на САЩ. Изследването сравнява ефекта от хранителните добавки glucosamine 1500 mg дневно и chondrotin sulphate 1200 mg дневно (самостоятелно или в комбинация) със celecoxib 200 mg дневено за период от шест месеца при 1258 пациенти с умерена или тежко изразена болка, в резултат от ОА на коляното. Според авторите, няма данни за повишен сърдечен риск при приложението на celecoxib, в сравнение с хранителните добавки; и двата клона на проучването имат сходен профил на безопасност. В момента се провежда най-голямото международно изследване за оценка на сърдечносъдовия риск при приложение на Cox-2 инхибитори и неселективни НСПВС, което включва 20 000 болни с артрит, които са преживели миокарден инфаркт, инсулт, аортокоронарен байпас, имплантиране на стент или имат стенокардия, или диабет. Пациентите са разделени в три групи: celecoxib 200 mg дневно; ibuprofen 2400 mg дневно; naproxen 1000 mg дневно, като ще бъдат проследени за период от две години. Участниците в проучването ще получават също така и допълнителни медикаменти, свързани с основното им сърдечно заболяване (acetylsalicylic acid - ASA, статини и др.), както и omeprazole за превенция на стомашни кръвоизливи и язви. 3. Наркотични аналгетици. Някои опиати могат да се прилагат за лечение на болка при ОА, когато тя не се повлиява от други средства (най-често tramadol), според указанията на Американското гериатрично дружество. Наскоро публикуваните правила на Американското дружество за изследване на болката и Американската академия за лечение на болката, препоръчват използването на по-силни наркотични аналгетици при хронична, немалигнена болка. Комбинацията от codeine и paracetamol има по-ефективен аналгетичен ефект в сравнение със самостоятелното приложение на paracetamol при пациенти с ОА, макар че тя е била по-често свързана с прекратяване на терапията, поради странични ефекти на опиата. Други ефикасни средства при тази група болни са hydrocodone и трансдермалните лекарствени форми fentanyl. Страничните ефекти на опиатите включват запек, ретенция на урина, объркване, световъртеж, гадене, повръщане и респираторна депресия. Токсичните им ефекти се засилват при съвместно приложение на депресанти на ЦНС или трициклични антидепресанти. При приложение на наркотични аналгетици трябва да се избягва внезапното спиране на терапията, за да не се предизвика физическата зависимост. 4. Tramadol e централно действащ синтетичен опиоиден агонист, който се свързва слабо с мю-рецепторите, като в същото време потиска обратното залавяне на noradrenaline и serotonin. Медикаментът се прилага за лечение на умерена и силна болка при възрастни и е алтернатива при пациенти с контраиндикации за Cox-2 инхибитори и неселективни НСПВС, включително при нарушена бъбречна функция (след корекция на дозата) или болни, които не са се повлияли от предходната перорална терапия. Tramadol може да се използва и като начална терапия при умерена и силна болка вместо НСПВС. Ефективността му при ОА на коляното и на тазобедрената става е сходна с тази на ibuprofen и е подходящ като допълнителна терапия при пациенти, които не се повлияват достатъчно от НСПВС. Средната ефективна доза на tramadol е 200-300 mg, разделени на четири приема. Медикаментът е противопоказан при наличие на контраиндикации за наркотични аналгетици. Резултати от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изследване сочат, че комбинацията tramadol 37.5 mg и paracetamol 325 mg е ефективна при възрастни пациенти с ОА. Най-честите наблюдавани странични ефекти са: гадене (18%), повръщане (13%), световъртеж (11.6%) и запек (4.3%). Tаблетна лекарствена форма с удължено действие (tramadol ER) и еднократно дневно приложение е изследвана върху 246 пациенти с ОА за 12-седмичен период. Началната дозировка е била 100 mg дневно, като тя е увеличавана постепенно до 400 mg дневно според нуждите. Резултатите показват значимо облекчение на болката и сковаността, което е довело до значимо подобрение на физическата активност и на съня. Максималната одобрена доза на tramadol ER за лечение на умерена и силна болка при възрастни е 300 mg дневно. 5. Топикалните аналгетици са показани при болни, които не толерират системните лекарствени форми. Capsaicin е средство на избор за локално приложение при ОА. Редица проучвания са доказали ефективността му при засягане на малките стави на ръцете и на коляното. Механизмът на действие се дължи на изчерпване на субстанция Р в периферните сензорни неврони. Lidocaine 5% под формата на пач намалява сигнификантно интензитета на болка при ОА на коляното. Други средства са топикални лекарствени форми на НСПВС (diclofenac, ibuprofen), салицилати и ментолови кремове. 6. Алтернативни субстанции - glucosamine и chondrotin, макар и да се използват за лечение на болка при ОА, имат минимален ефект. Резултати от многоцентровото, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване GAIT показаха, че самостоятелното приложение на glucosamine 1500 mg и chondrotin 1200 mg дневно не подобрява сигнификантно интензитета на болката при ОА на коляното. Комбинирането на двата препарата е било по-ефективно, в сравнение с плацебо. Честотата на неблагоприятните странични ефекти е била ниска. - flavocoxid e хранителна добавка от фитохимични източници (флавоноиди), създадена специално за пациенти с ОА, която има двойно блокиращо действие върху метаболизма на арахидоновата киселина (Cox и Lox). Предписва се с рецепта. - билкови продукти – засега няма достатъчно убедителни данни за ефективността на билкови продукти при ОА. 7. Интра-артикуларна терапия: - интра-артикуларни глюкокортикоиди. Локалните кортикостероиди са важно средство в лечението на острата и хронична ставна болка, особено при наличието на излив и възпаление. Преди приложението им се препоръчва аспирация на излива. Съществуват много комбинации и дози в зависимост от размера на ставата. Кортикостероидите могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация със системна терапия. Повечето публикувани проучвания са при коленни стави, но има изследвания и при тазобедрени стави. При вътреставно инжектиране е от особено значение запазването на стриктна стерилност. Липсата на отговор от терапията в рамките на две седмици е показател за персистиране на заболяването. Многократното инжектиране на кортикостероиди може да ускори разграждането на хрущяла. - интра-артикуларната вискотерапия е приложение на хиалурониева киселина, която може да се използва като алтернатива или допълнение към пероралните средства. В САЩ са регистрирани няколко различни форми за приложение при ОА на коляното при пациенти, които не са се повлияли от медикаментозна терапия, но клиничните проучвания не сочат съществени различия в ефектите им. - комбинирано интра-артикуларно приложение на хиалуронова киселина и кортикостероиди. Има данни, според които комбинирането на двата медикамента при ОА на коляното за период от една година спира прогресията на заболяването. 8. Оперативно лечение се прилага при пациенти със силна болка и прогресивно ограничение на функцията и подвижността. Хирургичните операции в този случай са артроскопия, остеотомия и артропластика. Тотално протезиране на коленна и тазобедрена стави се препоръчва при болни с тежки деформации и нестабилност на лигаментите. Нефармакологична терапия ACR препоръчва нефармакологичната терапия като неразделна част от медикаментозното лечение на остеоартрита. Колкото по-тежко е заболяването, толкова по-голяма е ролята на нефармакологичната терапия: - информиране на пациента - персонализирана социална помощ - загуба на тегло - програми с аеробни физически упражнения - физикална терапия и рехабилитация - упражнения за заздравяване на мускулите - подпомагащи средства - протектори за стави (ИТ) paracetamol е регистриран в България (www.bda.bg) с повече от 20 търговски имена celecoxib е регистриран в България с търговското име Celebrex (на Pfizer) tramadol е регистриран в България с търговското име Tramadol Stada (на Stada), Tramadol и Tramadol Retard (на KRKA), Tramalgin (на Sopharma) и др. glucosamine е регистриран в България с различни търговски имена chondrotin е регистриран в България с търговското име Structum (Pierre Fabre) Използвани източници: 1. Management of moderate chronic pain in osteoarthritis www.medscape.com/viewprogram/5329 2. AHRQ. Comparative effectiveness and safety of analgesics for osteoarthritis www.ahrq.org