Профилактичното приложение на fluconazole намалява честотата на кандидозата при недоносени



01/08/2007
Профилактичното приложнение на fluconazole* намалява колонизацията и честотата на инвазивната инфекция, предизвикана от Candida species при преждевременно родени деца, показаха резултатите от многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на д-р Paolo Manzoni и сътр. от Sant’Anna Hospital в Торино, публикувани през юни в The New England Journal of Medicine (NEJM) (1). Candida species колонизира до 60% от недоносените деца (тегло под 1500 g) по време на престоя им в неонаталните интензивни отделения, като при около 20% от тях се развива инвазивна инфекция. Неспецифичната клинична картина, липсата на чувствителни диагностични тестове и късното диагностициране са причина за сравнително високата смъртност от гъбични инфекции (до 44%). Доказано е, че ранното идентифициране и своевременното лечение на инфекциите не редуцират продължителността на болничния престой, нито честотата на неврологичните усложнения. Профилактиката с антимикотични медикаменти е показана за някои високорискови групи от пациенти, например възрастни и деца със злокачествени хематологични заболявания и имунен дефицит. Д-р David Kaufman и сътр. от Division of Neonatology, University of Virginia Health System в САЩ доказаха през 2001 година, че приложението на fluconazole през първите шест седмици при новородени с екстремно ниско телесно тегло (под 1000 g) профилактира колонизацията и инвазивните микотични инфекции (2). След публикуването на данните от проучването на д-р Kaufman, някои от интензивните неонатологични отделения започнаха да използват fluconazole като рутинна профилактика. Преобладаващата част от експертите, обаче, не препоръчват подобна практика, тъй като липсва достатъчно информация по отношение на профила на безопасност и риска за развитие на резистентност след прилагането на fluconazole. Настоящото клинично изследване включва 322 преждевременно родени деца (тегло под 1500 g) от осем центъра в Италия, които са били рандомизирани на fluconazole в доза 3 mg/ден или 6 mg/ден, или плацебо от раждането до навършване на 30-дневна възраст. При екстремно недоносените деца (тегло под 1000 g) профилактиката е продължила до 45-ия ден. Микробиологични изследвания са провеждани при всички участници един път седмично. Колонизация с Candida е установена при 9.8% от пациентите, получавали по-високата доза fluconazole, при 7.7% от тези на по-ниската доза и при 29.2% от контролите (р<0.001). Само 2.7% от болните, приемали 6 mg/ден fluconazole, са развили микотична инфекция, 3.8% от втората терапевтична група (3 mg/ден fluconazole) и 13.2% от плацебо-групата (р=0.005). Смъртността и честотата на холестазата не са се различавали значимо между трите групи. Не е установено развитие на резистентност сред изследваните щамове, но авторите считат, че проучването не е било достатъчно голямо, за да има статистическа значимост по отношение на този показател. “Бъдещи клинични изпитвания ще позволят прецизното идентифициране на новородените, които са изложени на най-висок риск за инфекция и при които профилактиката с антимикотични медикаменти ще е най-подходящ терапевтичен избор,” коментират авторите. “Подобни изследвания ще доведат до определянето на най-ниската ефективна доза, както и на вероятността за развитие на резистентност”. В уводна статия в същия брой на NEJM, д-р Jack Sobel и д-р Sanjay Revankar от Wayne State University School of Medicine в Detroit, САЩ подчертават, че смъртността не се е различавала статистически между терапевтичните групи и контролите (3). “Следователно, по-разпространеният подход на изчаквателно поведение и ранно започване на агресивна терапия ще продължи да бъде по-популярен в неонаталогичните интензивни отделения, в сравнение с профилактичното приложение на медикаменти”. В продължение на три десетилетия, единственият ефективен антимикотичен медикамент е бил amphotericin B. Изразената му токсичност (нефро-, невро- и хематотоксичност), постепенно ограничиха неговото приложение. В началото на 90-те години, на фармацевтичния пазар се появява нов клас, триазолови производни (представител на които е fluconazole). Ефективността на триазолите е съпоставима с тази на amphotericin B, но при по-благоприятен профил на безопасност. Неадекватното им приложение, подобно на това на антибиотиците, доведе до развитието на резистентност. Най-новият клас антифунгициди - ехинокандините** бяха въведени през 2002, с одобрението на първия техен представител, caspofungin. Впоследствие одобрение получиха micafungin и anidulafungin. Все още липсват достатъчно проучвания относно тяхната ефективност в клиничната практика. (КД) * fluconazole е регистриран в България (www.bda.bg) ** не са регистрирани в България Използвани източници: 1. Мanzoni P., Stolfi I. et al. A multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates. NEJM 2007; 356: 24 83-2495 http://content.nejm.org 2. Kaufman D., Boyle R. et al. Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. NEJM 2001; 345: 1660-1666 3. Sobel J. and Revankar S. Echinocandins - first-choice or first-line therapy for invasive candidiasis? NEJM 2007; 356: 2525-2526