Лекарствена безопасност



01/08/2007
FDA обяви промени в лекарствените инструкции за безопасност и предупреди за нежелани странични ефекти на следните медикаменти*: - adalimumab e с променени указания за безопасност, които изискват оценка на рискови фактори за туберкулоза (ТВ) и тестуване за латентна инфекция преди и по време на терапия с медикамента. При болни с позитивни резултати за латентна инфекция, трябва да се приложи противотуберкулозна терапия преди лечението с adalimumab (1). При използването на инхибитори на тумор некротизиращия фактор (TNF) са описани случаи на ТВ (дисеминирана или екстрапулмонална форми), инвазивни гъбни инфекции, както и други опортюнистични инфекции. Обобщени данни от клинични проучвания с adalimumab върху 13 000 пациенти, показват честотата на ТВ 0.26/100 пациент-години, докато средната честота на заболяването в общата популация е 0.07/100 пациент-години. Повечето резултати сочат милиарна, лимфна, перитонеална или белодробна ТВ. Тъй като някои от случаите са се развили през първите осем месеца от лечението с adalimumab, се предполага че става въпрос за реактивиране на латентно заболяване. Въпреки че противотуберкулозната терапия при пациенти с латентна инфекция може да намали рисковете от adalimumab, FDA отбелязва, че са описани случаи на развитие на активно заболяване, след първоначален негативен скрининг. Преди започването на терапията с adalimumab e необходимо снемането на подробна анамнеза и оценка на рискови фактори за туберкулоза; всички пациенти трябва да бъдат изследвани за латентна инфекция. Противотуберкулозната терапия може да е подходяща при пациенти с анамнеза за латентна или активна ТВ, за която адекватността от лечението не може да бъде потвърдена, както и при тези с негативни резултати от тестовете за латентна инфекция, но имащи сигнификантни рискови фактори за инфекция. При такива болни е необходима преценка на вероятността за латентна ТВ срещу рисковете на противотуберкулозната терапия. Всички пациенти (включително тези с първоначални негативни резултати) трябва да бъдат изследвани за латентна ТВ по време на лечението. Поради наличието на фалшиво негативни резултати, FDA препоръчва такива пациенти да се наблюдават за симптоми на активно заболяване (персистираща кашлица, загуба на тегло, леко повишена температура). Инжекционната лекарствена форма на adalimumab e показана при болни с умерени и тежки форми на активен ревматоиден артрит, псориатричен артрит и анкилозиращ споиндилит. При пациенти с болест на Crohn, които не се повлияват от конвенционалната терапия, adalimumab може да се използва за индуциране и поддържане на клиничен отговор. Медикаментът може да се прилага и при случаи, които не се повлияват или не понасят терапията с infliximab. - meloxicam при дългосрочно приложение предизвиква папиларна некроза, остра бъбречна недостатъчност и други неблагоприятни странични ефекти на бъбреците (2). Пациенти, при които бъбречните простагландини имат компенсаторна роля в поддържането на перфузията, нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) предизвикват дозозависимо намаление на продукцията на простагландини, като редукцията на бъбречния кръвоток може да доведе до бъбречна декомпенсация. С най-висок риск са пациентите с нарушена бъбречна функция, сърдечна недостатъчност, чернодробна дисфункция, напреднала възраст, прием на диуретици, АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери (ARB). FDA подчертва, че прекратяването на приема на НСПВС обикновено е свързано с пълно възстановяване. Не се препоръчва приложението на НСПВС при пациенти с напреднало бъбречно заболяване, поради липса на данни за безопасност, а ако такава терапия се налага - е уместно стриктното мониториране на бъбречната функция. Meloxicam се използва за лечение на остеоартрит и ревматоиден артрит, както и на някои форми на ювенилен артрит. - pioglitazone може да повиши риска за сърдечна недостатъчност (СН), се казва в променената лекарствена инструкция на медикамента (3). Както и другите тиазолидиндиони, медикаментът може да доведе до задръжка на течности, което да предизвика или да влоши СН. Данните от проучването PROactive сочат, че при дозировки от 45 mg дневно, при пациенти с диабет тип 2 и анамнеза за макросъдово заболяване, е налице повишен риск за СН (5.7% срещу 4.1% в плацебо групата) и фатален изход в резултат на тежка СН (1.5% срещу 1.4% в плацебо групата). FDA напомни, че резултати от постмаркетингови проучвания показват риск за оток на макулата (придружен понякога и от периферен оток) при болни, които приемат pioglitazone или други тиазолидиндиони; в някои случаи е имало замъглено виждане и намалена острота на зрението. Освен рутинните очни прегледи според стандартите на Американската диабетна асоциация, FDA препоръчва незабавна консултация с офталмолог при наличие на очни симптоми. Pioglitazone се прилага като допълваща терапия към диета и повишена физическа активност за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2. Медикаментът може да се използва в комбинация с metformin или сулфонилурейни средства (прилагането на тиазолидиндиони с инсулин не е разрешено в ЕС). - propofol, прилаган като продължителна инфузия, е свързан с потенциално фатални усложнения, изразяващи се в метаболитна ацидоза, хиперкалиемия, липемия, рабдомиолиза, хепатомегалия, сърдечна и бъбречна недостатъчност, се казва в променената от FDA лекарствена инструкция на медикамента (4). Усложненията настъпват обикновено след продължителна инфузия на високи дози (>5 mg/kg/час за >48 часа), но са описани случаи и след краткосрочна инфузия на високи дози по време на анестезия. FDA препоръчва използването на алтернативни методи при необходимост от продължително седиране. Внезапното спиране на инфузията с propofol трябва да се избягва, поради риск за бързо събуждане на пациента и свързаните с това неспокойство, възбуда и нарушена синхронизация с апаратната вентилация. В тези случаи е необходимо поддържането на ниско ниво на седиране. Регулаторният орган напомни, че емулсиите propofol, съдържащи соево масло 100 mg/ml и яйчен лецитин 12 mg/ml, са противопоказани при наличие на алергии към яйца, яйчни продукти, соя и соеви продукти. Propofol е интравенозен анестетик, който се прилага за увод и поддържане на анестезия, както и за седиране в интензивните отделения на пациенти на апаратна вентилация. - rituximab e свързан с повишен риск за инфекция с JC вирус, водещ до прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при пациенти със злокачествени хематологични заболявания или системен lupus erythematosus (SLE) (5). В повечето случаи, PML се е развила при болни на лечение с rituximab и химиотерапия (например cyclophosphamide, prednisone и vincristine – CVP, или CVP плюс doxorubicine). Засегнатите пациенти със SLE са имали предхождаща имуносупресивна терапия и са били диагностицирани с PML в рамките на 12 месеца след последната апликация на rituximab. Лекарите трябва да подозират развитието на PML при наличието на новопоявили се неврологични признаци, като е необходимо извършването на консултация с невролог, магнитно резонансно изобразяване (MRI) на мозъка и лумбална пункция. Терапията с rituximab при болни, развили PML трябва да се прекрати Rituximab се използва при лечението на пациенти с рецидивиращ или рефрактерен ниско-степенен или фоликуларен, CD20-позитивен, В-клетъчен не-Ходжкинов лимфом; в комбинация със CVP като първа линия терапия при фоликуларен, CD20-позитивен, В-клетъчен не-Ходжкинов лимфом. В комбинация с methotrexate, rituximab може да се използва за повлияване на симптомите на умерени и тежки форми на ревматоиден артрит, при болни, които не са се повлияли адекватно от терапия с инхибитори на TNF. - sunitinib води до повишен риск за намалена левокамерна фракция на изтласкване (LVEF), удължение на QT интервала, хипертония и хипотиреоидизъм, когато се прилага за лечение на гастроинтестинални стромални тумори (GIST) и метастазирал бъбречно клетъчен карцином (MRCC) (6). FDA препоръчва болни на терапия със sunitinib и анамнеза за сърдечни заболявания да се наблюдават за клинични белези на застойна сърдечна недостатъчност, както и периодично да се извършва оценка на левокамерната им функция. Прекратяването на лечението със sunitinib се препоръчва при клинични прояви на застойна сърдечна недостатъчност; редуциране на дозировката е уместно при отсъствие на застойна сърдечна недостатъчност, но наличие на намалена с 20-50% фракция на изтласкване. FDA предупреди, че sunitinib предизвиква дозозависимо удължаване на QT интервала, което може да доведе до повишен риск за камерни аритмии, включително torsades de pointes. Поради това, медикаментът трябва да се използва с повишено внимание и периодично мониториране при пациенти с анамнеза за удължен QT интервал, прием на антиритъмни медикаменти, брадикардия, електролитни нарушения и налични сърдечни заболявания. Приложението на силни инхибитори на цитохром Р450 изоензим 3А4 (CYP 3A4) (ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, ritonavir и telithromycin) могат да повишат плазмената концентрация на sunitinib, което налага редуциране на дозировката от 50 на 37.5 mg дневно. Sunitinib е свързан с повишение на стойностите на кръвното налягане, което в тежки случаи налага временно прекратяване на лечението. Налице са и клинични данни за потенциален риск за индуциран от терапията хипотиреоидизъм, което изисква изследване на функцията на щитовидната жлеза и наблюдение за поява на симптоми на заболяването. Sunitinib е индициран за лечение на гастроинтестинални стромални тумори и на метастазирал бъбречно клетъчен карцином. - bevacizumab може да е свързан с образуването на трахеоезофагеални (ТЕ) фистули, каквито данни има от скорошно изследване при 29 пациенти с дребноклетъчен рак на белите дробове (SCLC), предупредиха от FDA и фирмата производител Genentech (7). В многоцентровото, нерандомизирано, фаза 2 проучване е прилагана комбинирана химиотерапия, лъчетерапия и bevacizumab. Съобщава се за два сериозни случая на ТЕ фистули, единият от които фатален, както и друг фатален случай на кръвоизлив от храносмилателния тракт, в който съществуването на ТЕ фистула е подозирано, но не е доказано. Всичките усложнения са се развили по време на поддържаща терапия с медикамента при наличието на персистиращ езофагит. Шест случая на ТЕ фистули са докладвани в други изследвания при болни с рак на белите дробове и на хранопровода, когато bevacizumab е прилаган в комбинация с химиотерапия със или без съпътстваща лъчетерапия. Bevacizumab не е одобрен за лечение SCLC. Настоящата лекарствена информация включва предупреждение за образуване на гастроинтестинални фистули при болни с колоректален и други видове карциноми. От фирмата-производител подготвят по-подробна информация по отношение на честотата на случаите на образуване на фистули по време на терапия с bevacizumab. - deferasirox (прилаган за лечение на хронично натрупване на желязо в резултат на хемотрансфузии - трансфузионна хемосидероза) може да доведе до случаи на остра бъбречна недостатъчност, някои от които фатални, предупредиха от FDA и фирмата производител Novartis (8). Повечето от усложненията са настъпили при пациенти със множество съпътстващи заболявания и напреднали хематологични нарушения. В постмаркетингови проучвания са регистрирани и случаи на цитопения (агранулоцитоза, неутропения и тромбоцитопения), някои от които фатални. Повечето болни са били с налични хематологични нарушения, често свързани с костномозъчна недостатъчност. Съобщава се и за отделни случаи на левкоцитокластичен васкулит, уртикария и реакции на свръхчувствителност (анафилаксия и ангиоедем). Регулаторният орган препоръчва мониториране на серумния креатинин при пациенти с повишен риск за описаните усложнения, наличие на бъбречни заболявания, напреднала възраст, съпътстващи заболявания или приемащи медикаменти, които потискат бъбречната функция. Необходимо е и проследяване на кръвната картина и прекратяване на терапия с deferasirox в случай на неясна цитопения. - amiodarone е свързан с повишен риск за белодробна токсичност (белодробни инфилтрати, бронхоспазъм, фебрилитет, свиркащи хрипове, диспнея, кашлица, хемоптиза, хипоксия и алвеоларен кръвоизлив), показаха данни от постмаркетингови проучвания. Според FDA, честотата на кашлица и диспнея (белези за белодробна токсичност) е 2-7%, но в някои проучвания достига до 10-17% (9). Преди започването на терапията с медикамента, се препоръчва извършването на рентгенография на белите дробове, както и белодробни функционални тестове (включително капацитет на дифузия); рентгенографиите на гръден кош трябва да се повторят на третия и шестия месец след проведеното лечение. Amiodaron се прилага за лечение на рекурентна камерна фибрилация и рекурентна хемодинамично нестабилна камерна тахикардия. Поради тежките неблагоприятни странични ефекти, медикаментът трябва да се използва само при липса на ефект от алтернативна антиаритмична терапия. - somatropin (получен чрез рекомбинантна ДНК) не трябва да се използва за стимулиране на растежа при деца със затворени епифизи и е противопоказан при пациенти с активна пролиферативна или тежка непролиферативна диабетна ретинопатия. Медикаментът е противопоказан и при наличието на активни злокачествени заболявания или настъпил рецидив (10). FDA напомня, че дефицитът на растежен хормон може да е ранен белег за развитието на питуитарни тумори и по-рядко на други мозъчни тумори. Тяхното наличие трябва да се изключи, преди започването на лечението. Въпреки че липсват клинични данни, доказващи връзката между заместителната терапия със somatropin и развитието или рецидиви на тумори на ЦНС, наличната информация показва повишен риск за развитие на втора неоплазма при деца на лечение с медикамента. FDA предупреди, че somatropin e противопоказан при остри критични заболявания (коремни и сърдечни операции, множествени травми и остра дихателна недостатъчност). Резултати от изследвания показват двукратно увеличена смъртност при приложението на хормона при тази група пациенти. Somatropin не трябва да се използва при синдрома на Prader-Willi и наличие на тежко затлъстяване, обструкция на горните дихателни пътища или обструктивна сънна апнея и дихателни инфекции. Лечението с хормона трябва да се прекрати при поява на обструкция на горните дихателни пътища и/или на обструктивна сънна апнея. Somatropin (рекомбинантен) се използва за дългосрочна терапия при забавен растеж, поради недостатъчен ендогенен растежен хормон или синдром на Prader-Willi; забавен растеж при деца, родени с ниско за гестационната възраст тегло, които не са постигнали референтните стойности за растеж до втората година; забавяне на растежа, свързано със синдром на Turner при пациенти с отворени епифизи. Somatropin се прилага и като заместителна терапия при възрастни и деца с дефицит на растежен хормон, които отговарят на индикациите за лечение. - norfloxacin, прилаган като перорална терапия, е свързан с риск за потенциално фатална диария предизвикана от Clostridium difficile (11). Лечението с антибактериални средства (като norfloxacin) може да промени нормалната флора на дебелото черво, което е свързано със свръхразпространение на C. difficile и последващо освобождаване на токсини A и B, които водят до развитието на диария. Трябва да се има предвид, че почти всички антибиотици могат да предизвикат подобна диария – от по-леки, до по-тежки форми, включително фатален колит. Тъй като свръхпродуциращите токсини щамове на C. difficile могат да са рефрактерни на антибиотично лечение, инфекцията е свързана с повишена заболеваемост и смъртност, и може да наложи извършването на колектомия. FDA препоръчва повишено внимание при развитието на диария, след антибиотично лечение. Симптомите на заболяването могат да се развият късно (>2 месеца) след завършване на антибиотичния курс. Терапията трябва да включва адекватна инфузия на водно-електролитни разтвори, протеини, антибиотична терапия, насочена срещу C. difficile, и хирургична преценка. Norfloxacin е флуорохинолонов антибиотик, прилаган за лечение на възрастни с неусложнени инфекции на отделителния тракт; неусложнена уретрална и цервикална гонорея, предизвикана от Neisseria gonorrhoeae; простатит, предизвикан от Escherichia coli. - FDA изиска от всички производители на седативно-хипнотични медикаменти** да засилят предупрежденията относно риска за потенциални усложнения, включващи тежки алергични реакции (анафилаксия и ангиоедем) и комплексно (свързано със съня) поведение (шофиране в сънливо състояние) (12). Промените в лекарствените инструкции са базирани на резултати от постмаркетингови проучвания. Регулаторният орган препоръчва преди започването на лечението, пациентите да се информират добре за възможните странични реакции; болните, които вече приемат посочените медикаменти, не трябва да прекратяват терапията преди да се консултират с лекуващия лекар. Тъй като изброените нежелани странични ефекти са изразени в различна степен при различните медикаменти, FDA препоръча на фирмите производители да проведат допълнителни клинични проучвания. (ИТ) * Изброените медикаменти са регистрирани и в България (www.bda.bg) ** Променените от FDA лекарствени инструкции засягат следните медикаменти: Ambien/Ambien CR (Sanofi Aventis); Butisol Sodium (Medpointe Pharm HLC); Carbrital (Parke-Davis); Dalmane (Valeant Pharm); Doral (Questcor Pharms); Halcion (Pharmacia & Upjohn); Lunesta (Sepracor); Placidyl (Abbott); Prosom (Abbott); Restoril (Tyco Healthcare); Rozerem (Takeda); Seconal (Lilly); Sonata (King Pharmaceuticals) Използвани източници: 1. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Feb_PI/Humira_PI.pdf 2. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Jan_PI/Mobic_PI.pdf 3. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Feb_PI/Actos_PI.pdf 4. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Feb_PI/Diprivan_PI.pdf 5. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Feb_PI/Rituxan_PI.pdf 6. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Feb_PI/Sutent_PI.pdf 7. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Avastin_DHCP_TEF_Final_April2007.pdf 8. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/safety07.htm#Exjade 9. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Mar_PI/Cordarone_PI.pdf 10. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Mar_PI/Genotropin_PI.pdf 11. www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/Mar_PI/Noroxin_PI.pdf 12. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01587.html