Thalidomide – ефективен като поддържаща терапия на myeloma multiplex



01/06/2007
Thalidomide, приложен след първоначална агресивна химиотерапия или автоложна костномозъчна трансплантация (autologous stem cell transplantation – ASCT) e ефективен като поддържаща терапия на мултиплен миелом (MM), показаха резултатите от проучване, публикувани в края на 2006 в списание Blood (1). Новите химотерапевтични протоколи (включващи предимно високи дози на медикаментите) и ASCT, въпреки първоначалния добър терапевтичен отговор, не водят до дефинитивно отстраняване на патологичния клон клетки и релапсите на ММ са неизбежни. За удължаване на продължителността на периода без релапс на заболяването е нужна ефективна поддържаща терапия. През последните 10 години бе доказана антитуморната активност на имуномодулаторите като thalidomide и leanlidomide и на протеозомния инхибитор bortezomib, като комбинирането им с цитотоксични средства води до увеличаване на процента на отговорилите на лечението (2). Високодозовите режими след ASCT подобряват общата и свободната от нежелани събития преживяемост. Автоложната трансплантация се използва като иницииращо лечение при млади болни или като средство при неконтролируемо прогресиране на болестта. Почти всички пациенти обаче имат повторен тласък на миелома в рамките на три години, което налага прилагането от поддържаща терапия. Логично е тя да увеличи ефективността на терапевтичния отговор и да удължи преживяемостта чрез инхбиране на пролиферацията и индуцирайки апоптозата на патологичните клетки, които не са ерадикирани. Досега тази хипотеза обаче не е потвърдена от проучвания, поради което ролята на thalidomide остава противоречива. Interferon като поддържаща терапия води до минимално нарастване на преживяемостта след първоначални конвенционални и високодозови режими. Кортикостероидите осигуряват по-дълъг период без тласък на заболяването, но ефективността им по отношение на преживяемостта е противоречива. Thalidomide е с антиангиогенно и имуномодулиращо действие, като ефективността му като поддържаща терапия е доказана за първи път от Singhal и сътр., постигайки добър резултат при близо една трета от болните с рефрактерен ММ (3). По-късно това действие е потвърдено и от други проучвания, като се предполага че добавянето на второ поколение бисфосфонати ще намали и костните усложнения, съпътстващи заболяването. Pamidronate е второ поколение бисфосфонатен препарат, който прибавен към конвенционалната химиотерапия редуцира честотата на остеолитичните костни лезии. Действието му като поддържащ агент след високодозов или конвенционален режим обаче (заедно с thalidomide) за първи път се проследява в настоящото рандомизирано проучване на Intergroup Francophone du Myelome (IFM). В него са включени пациенти под 65 години, като болните с два неблагоприятни прогностични фактора (бета2 микроглобулин >3 mg/l и делеция на 13 хромозома, доказана чрез флуоресцентна in-situ хибридизация) попадат в протоколи 3 и 4 на проучването (23%). Тези с един неблагоприятен прогностичен фактор са регистрирани във втори протокол (77%), като критериите за изключване са психично заболяване, предишно лечение на миелом, друг малигном, фракция на изтласкване на лява камера под 50%, хронични респираторни заболявания (витален капацитет под 50%), чернодробна дисфункция (повишени нива на ASAT и ALAT>4 пъти горната нормална граница). Два месеца след високодозова терапия, 597 души са рандомизирани в подгрупа А – без поддържащо лечение, В – с прием на thalidomide и C – на лечение с thalidomide и pamidronate. Пълен или много добър частичен отговор към терапията е постигнат при 55% в група А, 57% в група В и 67% в група С (р=0.03). Пострандомизационната, тригодишна преживяемост, свободна от нов тласък на заболяването е 36%, 37% и 52% съответно за клон А, В и С (р=0.009), като четиригодишната постдиагностична преживяемост е 77%, 74% и 87% за трите групи (р<0.04). Делът на болните с костни усложнения е 24%, 21% и 18% в клон А, В и С (р=0.4). Изследователите от IFM потвърждават ефективността на thalidomide като поддържаща терапия при мултиплен миелом. Според тях, добавянето на бисфосфонат (pamidronate) не намалява значимо честотата на костните усложнения. (ОИ) За допълнителна информация: Обещаващи терапии. МД, февруари 2005, бр. 1 http://mbd.protos.bg Таргет терапия при мултиплен миелом. МД, юли 2005, бр. 6 Използвани източници: 1. Attal М., Harousseau J. Leyvraz S. et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006 108: 3289-3294 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/108/10/3289 2. Fonseca R., Stewart A. Targeted therapeutics for multiple myeloma: The arrival of a risk-stratified approach Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6: 802-810 http://mct.aacrjournals.org 3. Singhal S., Mehta J., Desikan R., et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999; 34: 1565-1571 http://content.nejm.org