Междинен анализ на RECORD не потвърди опасенията за сърдечносъдовия профил на безопасност на rosiglitazone



01/06/2007
Rosiglitazone (Avandia)* не води до значима разлика в честотата на хоспитализациите или в смъртноста, дължащи се на сърдечносъдови причини, в сравнение със стандартната терапия за контрол на гликемията при диабет тип 2, показа междинен (interim) анализ на наличните до момента данни от проучването RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes), публикуван през юни в он-лайн версия на New England Journal of Medicine (1). Пълният текст на статията можете да намерите на адрес: http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa073394 „Въз основа на междинните резултати не могат да се направят окончателни изводи по отношение на ефекта на rosiglitazone върху цялостния риск за хоспитализация или за смърт от сърдечносъдови причини. Няма доказателства за каквото и да било увеличаване на смъртността от сърдечносъдови причини или от всякакви причини,” заключиха членовете на независим наблюдателен комитет на профила на безопасност на rosiglitazone, които са и автори на проведения анализ. „Rosiglitazone бе свързан с повишен риск за сърдечна недостатъчност (степен на вероятност, HR 2.15; 95% доверителен интервал, CI, 1.30 до 3.57). Тези данни са недостатъчни, за да се определи дали медикаментът е свързан с повишен риск за миокарден инфаркт”. Причината за проведеното непланираното проследяване на резултатите от RECORD е скорошен мета-анализ, който въпреки признатите от неговите автори ограничения, повдигна опасения за повишен риск за миокарден инфаркт и смърт от сърдечносъдови причини, свързани с лечението с rosiglitazone при диабет тип 2 (2). RECORD е проспективно рандомизирано, мултицентърно, отворено клинично проучване, насочено специфично да определи сърдечносъдовите крайни резултати при над 4400 пациенти с диабет тип 2 и да предостави допълнителни доказателства за цялостния профил на сърдечносъдова безопасност на Avandia (rosiglitazone maleate). То сравнява хоспитализациите или смъртността от сърдечносъдови причини (първична крайна точка на проследяване) в две групи пациенти – участниците в едната група получават допълнителна терапия с Avandia поради неадекватен гликемичен контрол с metformin или сулфонилурейни препарати (СУП) – група на rosiglitazone, а в контролната група са лекувани с комбинация от metformin и СУП. „Поради средното проследяване до момента в продължение на само 3.75 години, нашият междинен анализ има ограничена статистическа сила да установи разлики в терапиите,” кометират авторите. При общо 217 пациенти в групата на rosiglitazonе и 202 пациенти в контролната група е възникнала първична крайна точка, след изключване на влиянието на останалите променливи, които могат да окажат влияние върху резултата (HR 1.08; 95% CI, 0.89 до 1.31). Няма статистически значима разлика между групата на rosiglitazone и контролната група по отношение на миокардния инфаркт и смъртта от сърдечносъдови или от всякакви причини. Тъй като са възникнали малък брой събития като цяло и сходен брой събития в двете групи, то авторите на анализа смятат, че проучването RECORD трябва да продължи. Очаква се то да приключи в края на 2008 година и да реши спора за профила на сърдечносъдова безопасност на rosiglitazonе (окончателните данни се очакват през 2009). Като всички междинни анализи, данните до момента не позволяват да се направи окончателно заключение, но резултатите са следните: - няма значима разлика между лекуваните с Avandia и контролните случаи по отношение на хоспитализацията или смъртността, дължащи се на сърдечносъдови събития - няма разлика в смъртността, дължаща се както на сърдечносъдова, така и на всякаква причина - няма значима разлика между лекуваните с Avandia и контролните случаи по отношение на редица вторични крайни резултати, включително исхемични сърдечносъдови инциденти - значима разлика между Avandia и контролните случаи е наблюдавана само по отношение на вторичния краен резултат – застойна сърдечна недостатъчност (СН)**, като в групата на rosiglitazonе са възникнали сигнификантно повече случаи на СН, в резултат на добре познатата връзка между задръжката на течности и тиазолидиндионите, към които принадлежи и rosiglitazone Въпреки повишаването на честотата на застойната СН, не е установена значима разлика между групата на Avandia и контролните групи по отношение на водещия краен резултат - хоспитализации или смърт от сърдечносъдови причини. “Междинните данни не откриват доказателство за значима разлика между сърдечносъдовата смъртност и сърдечните инциденти и поради това не потвърждават хипотезата, създадена от наскоро публикувания мета-анализ в New England Journal of Medicine, който повдигна опасения за тези събития с Avandia,” заяви Moncef Slaoui, ръководител на научната и развойна дейност на GSK. “Те добавиха допълнителна тежест към доказателствата от публикувани по-рано дългосрочни клинични проучвания и други изследвания, че цялостният профил на сърдечносъдова безопасност на Avandia е сравним с традиционните антидиабетни терапии. Тези данни трябва да успокоят пациентите и лекарите”. Повдигнатите въпроси за сърдечносъдовия профил на безопасност на rosiglitazone могат да намерят отговори само в клинични проучвания. Освен RECORD, две други изследвания – BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Type 2 Diabetes) с 2368 участници и ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) с 10 251 участници – също изучават сърдечносъдовите крайни резултати при прилагането на този медикамент при пациенти с диабет тип 2. В мета-анализа на Nissen и Wolski (2), обхванал данните от 42 клинични проучвания, rosiglitazone бе свързан в сравнение с плацебо или с друго антидиабетно средство, с увеличен риск за миокарден инфаркт (HR 1.43, 95% CI 1.03 до 1.98, р=0.03) и за смърт от сърдечносъдови причини (HR 1.64, 95% CI 0.98 до 2.74, р=0.006), но ограниченията на този мета-анализ бяха подчертани както от неговите автори, така и от други изследователи (3): - Част от анализираните изследвания са с малък брой участници (под 800 души) или с кратка продължителност, тъй като са били насочени да оценят степента на гликемичен контрол, а не на сърдечносъдов риск - В някои от изпитванията, rosiglitazone e бил прилаган за лечение на неодобрени от EMEA или от FDA показания (например psoriasis или болест на Alzheimer) - Проучвания, в които не са възникнали случаи на миокарден инфаркт или на смърт от сърдечносъдови причини, са били изключени от анализа и регистрираната честота на миокардния инфаркт е ниска (4) - В едно малко изследване, в което са възникнали най-много случаи на миокарден инфаркт или на сърдечносъдова смърт, са участвали пациенти с диабет и анамнеза за застойна СН - състояние, при което приложението на медикамента е противопоказано съгласно лекарствената инструкция, тъй като може да води до задръжка на течности и до влошаване на тежестта на СН Независимо от това, авторите на анализа предупредиха лекарите и пациентите да имат предвид вероятността за сериозни нежелани сърдечносъдови ефекти при лечението на диабет тип 2 с rosiglitazone и съдържащите го комбинирани препарати. След публикуването на резултатите от този мета-анализ на 21 май тази година on-line в NEJM, някои от пациентите са се отказали от участие в RECORD, съобщи GSK, което може да застраши по-нататъшното продължаване на изследването (5). Междувременно ЕМЕА направи официално изявление, в което напомня на лекарите, които предписват медикамента да се придържат към ограниченията за неговото приложение при пациенти със сърдечни заболявания, както е посочено в лекарствената информация. Изявлението е публикувано на български език и на сайта на ИАЛ (6). Предупреждение до лекарите по този въпрос издаде и FDA (7). В него се подчертава, че публикувани и непубликувани данни от дългосрочни клинични проучвания на медикамента посочват противоречиви данни относно риска за исхемични сърдечносъдови инциденти. В настоящата лекарствена информация на розиглитазон има предупреждение за сърдечносъдови странични действия (застойна СН и исхемични инциденти). Резултатите от проучването ADOPT (Diabetes Outcomes Progression Trial) не подкрепят хипотезата, че розиглитазон води до по-висок исхемичен риск от метформин (признат за първа линия терапия на диабет тип 2 и доказал, че намалява при дългосрочно приложение сърдечносъдовия риск при тази популация) (8). Обсъждане на междинните резултати от RECORD По отношение на миокардния инфаркт, разликата между групата на rosiglitazone и контролната група е статистически недостоверна (HR след корекция за други променливи 1.16; 95% CI, 0.75 до 1.81). По отношение на композитния краен показател от смърт, дължаща се на сърдечносъдови причини, миокарден инфаркт или инсулт, няма значима разлика между групата на rosiglitazone и контролната група. Основно ограничение на RECORD е, че то не е двойно-сляпо проучване, подчертават неговите автори. Няма доказателство, че rosiglitazone води до увеличаване на смъртността от всякаква причина (HR 0.93; 95% CI, 0.67 до 1.27) или от сърдечносъдови причини (HR 0.80, 95% CI, 0.52 to 1.24). Установено е повишаване на риска за сърдечна недостатъчност над два пъти, което съответства на данните и от други проучвания на тиазолидиндиони (9, 10). Въпреки че допълнителният абсолютен риск е нисък, тези данни потвърждават, че пациентите трябва да бъдат предупреждавани за тази повишена вероятност, както и тиазолидиндионите не трябва да бъдат назначавни или прилагани при пациенти със сърдечна недостатъчност. Наличните данни не позволяват да се заключи дали лечението с rosiglitazone води до увеличена честота на миокарден инфаркт в сравнение с metformin или СУП. (ДЯ) * Avandia (rosiglitazone) на GSK е PPAR gamma агонист, наричан още инсулинов сенситайзер. Одобрен е за лечение на диабет тип 2 като монотерапия и в комбинация с metformin (Avandamet) и glimepiride (Avaglim) ** В лекарственото упътване на тиазолидиндиона има поставено в черна рамка предупреждение, че той може да повиши риска за сърдечна недостатъчност. Използвани източници: 1. Home P., Pocock S., Beck-Nielsen H.et al., for the RECORD Study Group. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes - An interim analysis. June 5, 2007 (10.1056/NEJMoa073394) http://content.nejm.org 2. Nissen S., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471 http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa072761v1.pdf 3. Psaty B, Furberg C. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007;356:2522-2524 4. Krall R. Cardiovascular safety of rosiglitazone. Lancet 2007 (in press) www.thelancet.com 5. Saul S. Test of drug for diabetes in jeopardy. New York Times, May 26 2007 www.nytimes.com 6. Изявление на Европейската агенция по лекарствата (EMEA), относно скорошна публикация за сърдечно-съдов риск при употребата на розиглитазон (Avandia, Avandamet, Avaglim) www.bda.bg/web_bul/main.htm 7. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01636.html 8. Kahn S., Haffner S., Heise M. et al., for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;355 (23): 2427-2443 9. Dormandy J., Charbonnel B., Eckland D. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-1289 10. Kahn S., Haffner S., Heise M. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355:2427-2443 [Erratum, N Engl J Med 2007;356:1387-8]