Избор на терапия



01/06/2007
Хиперхолестеролемия/повишени нива на LDL холестерола: - намалена консумация на наситени мастни киселини (<7% от общите общите дневни калории) и на холестерол (<200 mg/ден); балансирано разпределение на останалите хранителни вещества (мононенаситени мастни киселини до 20% от общите дневни калории, 10-25 g/ден разтворими фибри, 2 g/ден растителни станоли/стероли) - промени в стила на живот (умерена физическа активност и преустановяване на тютюнопушенето); умерената физическа активност намалява нивата на VLDL, повишава HDL-С и подобрява инсулиновата резистентност; преустановяването на тютюнопушенето повишава HDL-С; диетичният режим и умерената физическа активност улесняват загубата на тегло и контрола на теглото след това При пациентите с фамилни форми на повишени нива на LDL е необходимо допълнително назначаване на терапия със статин. При случаите, при които статините не могат самостоятелно да постигнат прицелните нива на LDL, могат да се добавят секвестранти на жлъчните киселини или медикаменти, които блокират интестиналната абсорбция на холестерола Хиперхолестеролемия/повишени TG Фибрати: терапия на избор при пациенти със значителна хипертриглицеридемия; водят до леко увеличаване и на HDL-С; могат да се използват в комбинация със статини (fenofibrate), със секвестранти на жлъчните киселини или с никотинова киселина. Множество рискови фактори се свързват с повишаване на TG: наднормено тегло и затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет тип 2, прекомерен прием на алкохол, висок внос на въглехидрати с храната (над 60% от общия дневен енергиен прием), естрогенова терапия, мутации в липопротеиновата липаза. Niacin: влошава инсулиновата чув­ствителност и хиперурикемията (да се използва внимателно при пациенти с диабет тип 2 и/или с подагра); може да се прилага в комбинация със статин. Води до зачервяване на лицето, сърбеж и гастроинтестинално дразнене. Омега-3 мастни киселини: съдържат се в рибата и рибеното масло; могат да се използват когато другите възможности са неефективни за понижаване на хипертриглицеридемията. Намаляват синтеза на TG. Ниски нива на HDL холестерол Обичайно се придружават от хипертриглицеридемия. Изолирано ниски нива на HDL холестерол се срещат рядко, но са рисков фактор за сърдечносъдово заболяване. Niacin: може да увеличава HDL холестерола; формулата с удължено освобождаване на никотиновата киселина (Niaspan) се свързва с по-малко нежелани странични действия, в следствие на вазодилатация, като зачервяване на лицето. Комбинирана терапия Прилага се при смесена хиперлипидемия (повишени LDL и TG) или когато монотерапията не може да постигне прицелните нива на липидите и липопротеините Статин + фибрат Статин + niacin (никотинова киселина) Статин + секвестрант на жлъчните киселини Статин + еzetimibe Статин + niacin + секвестрант на жлъчните киселини Медикаменти за лечение на дислипидемиите: - Статини - понижават нивото на LDL-С със средно 30-40%: - atorvastatin - доза: начална 10–20 mg/ден; максимална 80 mg/ден - fluvastatin - доза: начална 20 mg/ден; максимална 80 mg/ден, може да се използва с медикаменти, които са субстрати на чернодробната цитохромна оксидаза CYP450 - lovastatin - доза: начална 20 mg/ден; максимална 80 mg/ден - pravastatin: може да се използва с медикаменти, които са субстрати на чернодробните цитохромни оксидази CYP450 и CYP3A4 - доза: начална 40 mg/ден; максимална 80 mg/ден - rоsuvastatin - доза: начална 10 mg/ден; максимална 40 mg/ден; може да се използва с медикаменти, които са субстрати на CYP3A4 - simvastatin - доза: начална 20–40 mg/ден; максимална 80 mg/ден - Секвестранти на жлъчните киселини (colestipol, cholestyramine или colesevelam, който е с най-добра стомашночревна поносимост от трите медикамента): при повишени LDL, нормални TG (повишават нивата на TG) - Ezetimibe: може да намали LDL-C с ~ 20% без да увеличава плазмените нива TG; доза 10 mg/ден - PPAR-alpha агонисти: при увеличени нива на TG и при увеличени нива на LDL и TG; могат да се използват със секвестранти на жлъчната киселина или с никотинова киселина: - fenofibrate - доза 200 mg/ден - gemfibrozil - доза 600 mg двукратно дневно дозата да се намали при тежко бъбречно заболяване - Niacin: при увеличени TG и/или нисък HDL-C Може да се използва със секвестранти на жлъчните киселини (ЖК) или с фибрати; има формула с удължено освобождаване – Niaspan (1-2 g/ден) Статини (инхибитори на 3-хидрокси-3 метилглутарил коензим А (HMG CoA) редуктазата): средство на избор при повишено ниво на LDL-С – водят до намаляване с 18-55%, като умерено понижават и TG (7-30%); могат да се използват в комбинация със секвестранти на ЖК и с ezetimibe за постигане на допълнителен холестерол-понижаващ ефект. Atorvastatin, lovastatin и simvastatin не трябва да се прилагат заедно с amiodarone, макролиди, блокери на калциевите канали, антиретровирусни средства, азолни антимикотици и имуносупресори. Тези три статина се метаболизират от CYP450 и това може да доведе до повишен риск за миопатия и рабдомиолиза, поради нежелани лекарствени взаимодействия. Pravastatin и fluvastatin могат да се комбинират с тези групи медикаменти. Мултицентрови, клинични проучвания доказаха, че приемът на статини намалява съдовите инциденти при двете групи пациенти – тези с висок риск за ИБС (първична профилактика) и при преживялите сърдечносъдов инцидент (вторична профилактика). Най-убедителните доказателства за благоприятния ефект на липидопонижаващата терапия със статини при пациенти с диабет със или без данни за ССЗ и с умерено повишени нива на LDL холестерола, са проучванията HPS (Heart Protection Study) и CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). В HPS редукцията на риска за значими сърдечносъдови инциденти е с 27%, в CARDS – с 37% при получавалите статин пациенти в сравнение с контролите на плацебо. Основен лекарствен страничен ефект е миалгията. Рискови за миопатия и рабдомиолиза са пациенти с нелекуван хипотиреоидизъм, намалена мускулна маса, бъбречна недостатъчност и възрастни хора. Абсолютно са противопоказани при бременност и при остри и хронични чернодробни заболявания. Фибрати (агонисти на активираните нуклеарни рецептори на пероксизомната пролиферация-алфа - PPAR-alpha): терапия на първи избор при пациенти с TG >500 mg/dl (>5.7 mmol/l), тъй като при тях понижаването на триглицеридите е основна цел. PPAR-alpha агонистите намаляват нивата на TG по-ефективно от статините (с 40-50%) и могат да са предпочетени при пациенти с TG >300 mg/dl (>3.4 mmol/l) и стойности на LDL от порядъка на прицелните. Повишават умерено и HDL-С (с 10-15%). Допълнително, fenofibrate може да понижава и LDL-С, поради което е по-добър избор при хипертриглицеридемия, нисък HDL и повишен LDL-С. Ползата от приложението на тези медикаменти при дислипидемия бе установена от проучването Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial, в което участват пациенти с ИБС (25% с диабет) с нисък HDL, но без повишени нива LDL. В това изследване, повишаването на нивото на HDL е бил единственият предиктор за по-добри сърдечносъдови резултати. Абсолютно са противопоказани при тежко бъбречно заболяване. Омега-3 мастни киселини (полиненаситени мастни киселини – ейкозапентаенова и декозахексаенова): според настоящите препоръки на American Heart Association (AHA), пациенти със сърдечносъдови заболявания трябва да приемат 1 g омега-3 мастни киселини дневно, а болните с хипертриглицеридемия от 2 до 4 g дневно. Проучването GISSI-Preventione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto miocardico), обхванало над 11 000 пациенти след преживян първи МИ, показа, че добавянето на 850 mg дневно омега-3 полиненаситени мастни киселини към стандартната терапия за вторична профилактика на сърдечносъдови инциденти намалява за 3.5 години значимо относителния риск за: обща смърт с 20%, сърдечносъдова смърт с 30%, внезапна сърдечна смърт с 45% и повторни коронарни инциденти (сърдечна смърт или нефатален МИ) c 20%. Омега-3 МК са показани за лечение на хипертриглицеридемия (понижават TG с 30-50%), като имат значима роля за вторична профилактика след остър миокарден инфаркт. При прилагането на максимална дозировка, могат да доведат до увеличаване на LDL-С едновременно с понижаването на TG. Абсолютно са противопоказани при хематологични заболявания с намалена съсирваемост на кръвта, като трябва да се прилагат внимателно при случаи, които са на терапия с антикоагуланти. Холестерол-абсорбционният инхибитор еzetimibe (езетимиб): блокира селективно интестиналната абсорбция на холестерола и е подходящ за приложение със статини, като води до допълнително понижаване на серумните нива на LDL-С с 10-20%, без да води до увеличаване на TG. Не е подходящ да се комбинира със секвестранти на жлъчните киселини, тъй като те могат да доведат до намаляване на абсорбцията му. Абсолютно е противопоказан при активно чернодробно заболяване. Секвестрантите на жлъчните киселини (смоли, свързващи ЖК, йонообменни смоли): понижават LDL-С с 15-30% (увеличават неговия клирънс), но тяхното приложение трябва да бъде предпазливо при пациенти с високи TG, тъй като могат да доведат до засилване на хипертриглицеридемията. Абсолютно противопоказани са при дисбеталипопротеинемия и TG >4.5 mmol/l и относително противопоказани при TG >2.3 mmol/l. Когато се назначава терапия със статин, пациентите трябва да бъдат съветвани веднага да съобщават за появата на неочаквана миалгия или мускулна слабост. При комбинирано лечение трябва да се избягват високите дози статин, за да се намали рискът за миопатия. Fenofibrate, за разлика от gemfibrozil, не взаимодейства със статините при тяхното глюкурониране, поради което е по-подходящ за комбинирана терапия. Gemfibrozil повишава риска за рабдомиолиза поради тази причина. Niacin може да бъде прилаган като алтернатива на фибратите при болни с хипертриглицеридемия (понижава TG с 20-50%) и нисък HDL-С. Той е най-мощното налично в момента лекарствено средство за повишаване на HDL-С (с 15-35%). Поради потенциалната опасност niacin да влоши хипергликемията при пациенти с диабет тип 2, трябва да се избягва прилагането на високи дози (>2000 mg/ден). Лечението с този липидомодулиращ медикамент може да наложи адаптиране на антихипергликемичната терапия. Никотиновата киселина не е подходяща при пациенти с лош гликемичен контрол (хемоглобин A1c>8%), тежка подагра или пептична язва. Ендокринни заболявания с дислипидемия Нелекуваната хипергликемия при пациенти с диабет тип 2 води до повишен синтез и намален катаболизъм на VLDL с придружаващо намаляване на активността на липопротеиновата липаза (LPL), което от своя страна води до повишени нива на TG и нисък HDL-C. Хиломикронемията на гладно се развива при първична хипертриглицеридемия. VLDL и хиломикроните се конкурират в свързването си с LPL като могат да се акумулират в организма. Понижените нива на HDL са резултат от нарушената липолиза на богатите на TG липопротеини. Статините са средство на първи избор при пациентите с диабет и дислипидемия, тъй като са доказано ефективни за намаляване на риска за коронарни инциденти. При случаите с изразена хипертриглицеридемия може да се приложи допълнително фибрат за намаляване на секрецията на VLDL и увеличаване на активността на LPL. Никотиновата киселина също е ефективна при тази популация пациенти, но прилагането й трябва да е внимателно, особено при случаите с диабет тип 2, тъй като може да доведе до влошаване на гликемичния контрол. Хипотиреоидизмът е свързан с високи стойности на LDL поради намаляване на рецепторната активност, повишаване на TG и понижаване на HDL в резултат на намалената активност на LPL. Коригирането на дислипидемията при хипотиреоидизъм става чрез заместителна терапия с хормони на щитовидната жлеза. Дислипидемия вследствие на хормонозаместителна терапия - комбинираните орални контрацептиви с естроген и прогестин имат различни ефекти върху липопротеините. Естрогените повишават VLDL и HDL като понижават серумните нива на LDL. Прогестините понижават VLDL и HDL като повишават LDL. Постменопаузалната естрогенова терапия понижава LDL и повишава HDL, като прогестините, които се добавят за протекция на матката, намаляват тези ефекти. Естрогените могат да завишат силно нивата на триглицеридите при жени с първичен нарушен метаболизъм на TG, което често води до панкреатит. Бъбречни заболявания с дислипидемия Нефрозният синдром се свързва с увеличена чернодробна секреция на аро-В 100 съдържащи липопротеини в отговор на повишената загуба на албумин и други белтъци в урината. Чернодробната синтеза на холестерол също е повишена. Серумните нива на LDL и на VLDL са повишени, а на HDL намалени поради нарушената липолиза. Пациентите с нефрозен синдром подлежат на агресивно липидопонижаващо лечение поради високия сърдечносъдов риск. Прилагането на статини води до намаляване на LDL-С. Никотиновата киселина също може да бъде ефективна поради механизма си на действие – инхибира чернодробната секреция на аро-В 100 съдържащите липопротеини. Комбинираната терапия със статин и никотинова киселина e подходяща при дислипидемия с хипертриглицеридемия. Хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) – развива се хипертриглицеридемия вследствие на намалената активност на LPL и на чернодробната липаза. Нивата на TG обикновено достигат до 750 mg/dl (8.25 mmol/l), а тези на HDL са ниски. При ХБН има повишен сърдечносъдов риск. Gemfibrozil е средство за повишаване на активността на LPL, показал е добра ефективност при пациентите с бъбречна недостатъчност. Gemfibrozil е предпочитан пред fenofibrate или clofibratе поради чернодробното си екскретиране за разлика от другите два медикамента, които се отделят главно през бъбреците. Поради факта, че gemfibrozil се екскретира частично и през бъбреците, той трябва да се назначава в минимална ефективна доза. Употребата на статини и никотинова киселина може да влезе в съображение при трудно овладяваща се дислипидемия, но ако се прилагат статини, те не трябва да се комбинират с gemfibrozil. Заболявания на храносмилателната система, водещи до дислипидемия Първичната билиарна цироза е най-честата причина за този тип дислипидемия. В ранните етапи на заболяването, когато хепатоцелуларната функция все още е запазена, се наблюдава леко повишаване на серумните нива на VLDL и LDL. Терминалната чернодробна болест с цироза води до силно повишен общ холестерол поради повишената продукция на липопротеин Х – абнормена липопротеинова частица, която е богата на холестерол и фосфолипиди. Лечението е чернодробна трансплантация. (КП) * Липидните нарушения или дислипидемиите са отклонения в количеството и съотношението между отделните липидни групи и липопротеини в кръвта на човека вследствие на повишена продукция или на забавен катаболизъм (2). липидите представляват: мастни киселини, общ холестерол, холестеролови естери, триглицериди и фосфолипиди липопротеините се разделят на пет класа: липопротеини с висока плътност (HDL), с ниска плътност (LDL), с междинна плътност (IDL) и с много ниска плътност (VLDL) и хиломикрони; транспортират мазнините и холестерола. Различават се по аполипопротеините - главните аполипопротеини в HDL са Апо-А-I и Апо-А-II; в LDL – Апо-В-100; в хиломикроните – Апо-В48, Апо-В-100; във VLDL – Апо-В-100, Апо-С. ** Метаболитен синдром - натрупването на висцерална мастна тъкан е първият задължителен диагностичен критерий (обиколката на талията >=94 cm при мъжете и >=80 cm при жените), според определението на Международната диабетна федерация от 2005 година (www.idf.org/webdata/docs/Metac_syndrome_def.pdf), който трябва да бъде в съчетание с два от следните четири други клинични критерии: - повишени нива на триглицеридите >=150 mg/dl (1.7 mmol/l) - нисък HDL холестерол <40 mg/dl (1 mmol/l) при мъжете и <50 mg/dl (1.2 mmol/l) при жените - повишено артериално кръвно налягане >=130 и >=85 mmHg - повишена кръвна глюкоза на гладно >=100 mg/dl (5.6 mmol/l) Натрупването на висцерална мастна тъкан е по-силно изразено при мъжете в сравнение с пременопаузалните жени, дори при еднакъв индекс на телесна маса (BMI). Тази особеност, асоциирана с промени в липопротеините и артериалното налягане, е отговорна за различния сърдечносъдов риск при двата пола. Увеличената абдоминална мастна тъкан е свързана с инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, ниски плазмени нива на адипонектина и увеличени плазмени нива на свободни мастни киселини (СМК, FFA). Високите нива на СМК причиняват намален клирънс на плазмените TG и увеличен синтез на VLDL. HDL холестеролът намалява, вследствие на увеличен обратен трансфер, както и поради обръщане на пула на LDL в посока на субфракцията малки и плътни LDL частици (фенотип В на LDL). Липидните нарушения при диабет тип 2 са подобни на тези при метаболитен синдром и фамилна комбинирана хиперлипидемия – високи нива на TG, нисък HDL, увеличена субфракция на малки и плътни LDL частици. Този дислипидемичен фенотип се свързва с висок атерогенен риск. Дислипидемията, която се наблюдава при пациентите със СПИН, е подобна на тази при метаболитния синдром – умерена хипертриглицеридемия и понижени нива на HDL. Високи стойности на TG при тези болни могат да се наблюдават при употребата на специфичните за заболяването медикаменти (протеазни инхибитори) и да са причина за възникването на остър панкреатит. За допълнителна информация: В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) има над 100 статии по темата Използвани източници: 1. Brunzell J., Failor A. Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia. ACP Medicine 2006 www.acpmedicine.com/acp_toc.htm 2. Ръководство за поведение на общопрактикуващия лекар при лиипдни нарушения (дислипидемии). Национално сдружение на ОПЛ в България. Българско научно дружество по обща медицина. София 2006 www.nsoplb.org/guidelines/Guideline_dyslip.pdf