6-mercaptopurine с превъзходство пред 6-thioguanine при лечение на ALL при деца



01/06/2007
6-mercaptopurine е с по-ниска токсичност от 6-thioguanine и трябва да остане тиопуринът на избор за дългосрочна поддържаща терапия на остра лимфобластна левкемия (ALL, ОЛЛ) при деца, показаха резултатите от британското проучване ALL97,”, публикувани в края на 2006 в списание Lancet (1). Двата тиопурина са основни в лечението на ALL при деца – 6-mercaptopurine (MP) е стандартен компонент на поддържащата терапия, докато 6-thioguanine (TG) се прилага за лечение на релапси на заболяването (наблюдават се при 25% от пациентите). Според данни от рандомизираното проучване COALL-92 (German cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia), TG не предлага предимства пред MP за продължително лечение на острата ALL при деца (2). За средно 6.6 години проследяване, двата медикамента поддържат ремисия при сходен процент пациенти (79%+/-3% в групата на MP и 78%+/-3% в групата на TG), но лечението с TG води до повече усложнения поради профила на специфична токсичност (миeлосупресия с тежка тромбоцитопения). MP трябва да остане средство на избор за поддържащо лечение на ALL, заключиха авторите на COALL-92. Двата медикамента са про-лекарствени форми, които се превръщат в тиогуанинови нуклеотиди (TGN) с цитостатична активност, но конверсията на TG в TGN е по-директна. В еквимоларни дози, TG демонстрира по-висока in vitro цитотоксичност от 6-MР. TG (представлява 2-amino 6-MP) има сходна с MР цитотоксичност при 10-20 пъти по-ниска концентрация и три пъти по-кратко време на експозиция. Въпреки че и двата тиопурина не притежават интринзик антиканцерогенна активност, те се метаболизирт в червата и черния дроб до TGN, а TGN от своя страна се инкорпорират в ДНК на лимфобластите, което води до тяхното увреждане. TG се метаболизира по-ефективно в TGN, тъй като част от МР се превръща в интермедиерни форми. Поради това, повече метаболити на TG постъпват в тумора. Поради тези разлики в пътя на метаболизиране на двата медикамента, както и in vitro и vivo данните, които показват, че лимфобластите са по-чувствителни към TG отколкото към МР, авторите на настоящото проучване са сравнили техните профили на ефективност и токсичност. В него са участвали деца с ALL, рандомизирани на лечение с TG (750 болни) или MP (748) в периода от април 1997 - юни 2002 по време на поддържаща терапия, като в интензифицирания курс на лечение е прилаган TG. В анализа с намерение за лечение са изследвани общата и свободната от заболяване преживяемост. След среден период на проследяване от шест години, не е регистрирана значима разлика в двете групи по отношение на посочените критерии. Ремисия е била поддържана при 78% в групата на МР и 76% от тези на TG за период от осем години (p=0.6). Смърт от всякакви причини е възникнала при съответно 10.4% и 11.9% (p=0.3). 6-thioguanine е бил свързан с намален близо наполовина риск за изолиран релапс на заболяването в ЦНС в сравнение с 6-mercaptopurine (2.5% спрямо 4.6%, -47%, p=0.02), но тази полза е неутрализирана от над два пъти по-високата смъртност в периода на ремисия (3.9% спрямо 1.7%, p=0.01), главно поради опортюнистични инфекции и венооклузивни състояния на черния дроб (11% лекуваните с TG в сравнение с 2% в групата на МР). При дългосрочното проследяване, около 5% от пациентите, получавали този медикамент, са развили портална хипертония, дължаща се на перипортална чернодробна фиброза или нодуларна регенеративна хиперплазия. Въпреки доказателствата за предимствата на 6-thioguanine при интезифицирани схеми, чернодробната му токсичност налага 6-mercaptopurine като основен медикамент в поддържащото лечение на острата лимфобластна левкемия при деца. (ОИ) Използвани източници: 1. Vora A., Mitchell C., Lennard L. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet 2006; 368; 1339–48 www.thelancet.com 2. Harms D. Gobel U., Spaar H. et al. Thioguanine offers no advantage over mercaptopurine in maintenance treatment of childhood ALL: results of the randomised trial COALL-92. Blood 2003; 102: 2736–40 http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/102/8/2736