За мястото на бета-адренергичните блокери при ХБН



01/05/2007
Антиадренергичните средства играят важна роля в лечението на хроничната бъбречна недостатъчност (ХБН), която е състояние на повишена активност на симпатикусовата нервна система и често е свързана с артериална хипертония, коронарна болест на сърцето и сърдечна недостатъчност, според обзорен анализ, публикуван в списание Kidney International (1). Повишената активност на симпатикусовата нервна система (СНС) влияе върху генезата на артериалната хипертония и върху прогресирането на бъбречното увреждане, а вероятно и върху развитието на сърдечносъдовите усложения, чрез своите бета1 (сърдечен дебит и освобождаване на ренин), алфа1 (системна и бъбречна вазоконстрикция) и бета2 (бъбречна вазодилатация) рецептори. При хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) има свръхактивиране на СНС, което участва в повишаването на риска за сърдечносъдови събития и ускорява прогресирането на бъбречното увреждане. Антихипертензивните режими, които включват бета-адренергични блокери, намаляват влошаването на реналната функция, което е следствие от забавянето на скоростта на гломерулната филтрация (glomerular filtration rate – GFR) и от задълбочаването на микроалбуминурията. Въпреки това, бета-антагонистите все още се прилагат относително рядко при пациенти с ХБН поради опасения за нежелано влияние върху хемодинамиката на бъбреците или върху гликемичния контрол при диабет (ХБН е честосрещана при болните с диабет). Така например, скорошна оценка на лекарствата при хора с ХБЗ показа, че малък дял от тях получават терапия с бета-блокери, особено пациентите с по-напреднали стадии на хронично бъбречно увреждане, като това до голяма степен се дължи на поносимостта към този клас медикаменти. Новите вазодилатативни бета-блокери имат по-добра поносимост и различни (по-благоприятни) ефекти както върху реналната хемодинамика, така и върху метаболитните показатели, смятат авторите на анализа, като в подкрепа на това твърдение представят данни от експериментални и клинични проучвания. Тези свойства са свързани с относителен алфа1-блокиращ ефект на carvedilol и labetolol, като carvedilol има и относително по-силна алфа-блокираща активност. Малко са проучванията, оценили ефектите на бета-блокерите върху сърдечносъдовия риск при хора с ХБЗ, но изследвания на carvedilol показаха, че той забавя повишаването на албуминурията, както и намалява честотата на сърдечносъдовите събития при пациенти с ХБЗ и хипертония. „По-честото прилагане на вазодилатативни бета-блокери за контрол на артериалното налягане ще доведе до намаляване на риска за развитие на сърдечна недостатъчност, която е най-честата причина за смърт през първата година след преминаването на хронична диализа”, прогнозират Bakris и сътр. В бъбреците бяха идентифицирани хеморецептори и барорецептори. В модели на експериментално бъбречно увреждане бе установено, че активираните аферентни сигнали, произхождащи от увредените бъбреци, постъпват през гръбначния мозък в хипоталамуса, което води до повишен локален катехоламинов метаболизъм и периферна еферентна симпатикусова стимулация. Доказателство, че увреденият бъбрек е причина за свръхактивирането на СНС е наблюдението, че пациенти на хемодиализа с билатерална нефректомия имат нормална симпатикусова активност и обратно - повишена активност на СНС се наблюдава при подходящи за бъбречна трансплантация болни, която обаче се нормализира сред отстраняването на увредения бъбрек. Ролята на СНС за прогресирането на нефропатията бе доказана при експериментални модели със субтотална нефректомия, при които нехипотензивни дози на бета-блокери постигнаха забавяне на гломерулосклерозата и сърдечните лезии. Подобни резултати са регистрирани и при употребата на централния симпатикоплегичен медикамент moxonidine. Освен лекото понижаване на амбулаторното артериално налягане, moxonidine води и до намаляване на албуминовата екскреция при пациенти с диабет тип 1. Алфа- и бета-блокерът carvedilol понижава систолното артериално налягане, намалява бъбречното съдово съпротивление и значимо увеличава бъбречния кръвоток при модели на експериментална нефропатия (адриамицин-индуцирана) и артериална хипертония. Приложението на медикамента е свързвано и със значимо понижаване на изходната интерстициална инфилтрация, със забавяне на интерстициалната фиброза и на тубулната атрофия, както и с намаляване на съдовите промени. Между обратното развитие на тези промени и забавянето на прогресирането на нефропатията, както и намаляването на протеинурията, е установена силна зависимост. Добавянето на captopril към carvedilol подобрява бъбречните ефекти, особено по отношение на профилактиката на тубулоинтерстициалните промени. Фармакологичният профил на бета блокерите – кардиоселективност, липофилност, път на екскреция, адитивно вазодилатативно, антиоксидантно и блокиращо активността на калциевите канали действие определят толерантността и ефективността им при болни с ХБН. Метаболитните фактори – нива на калий, кръвна глюкоза, липопротеини – се повлияват по различен начин от отделните представители на класа. Контролирането на артериалната хипертония е най-важният момент в лечението на ХБЗ. Липофилните бета-блокери претърпяват екстензивен „first-pass” чернодробен метаболизъм (първо преминаване през черния дроб), като относително малка част се екскретира непроменена в урината. Хидрофилните представители се отделят почти изцяло от бъбреците и дозирането им трябва да бъде съобразено с реналната функция. Бета1-селективните блокери са кардиоспецифични и водят до намаляване на сърдечния дебит, артериалното налягане и сърдечната честота. Блокерите на бета1-/бета2-адренергичните рецептори антагонизират нежеланите ефекти на катехоламиновата стимулация в съдовете и в миокарда. Бета2-блокадата има важно участие в медиирането на проаритмогенния ефект на норадреналина. Общо, бета-блокадата води до намаляване на освобождаването на ренин в плазмата посредством инхибиране на бета-адренергичните рецептори в юкстагломеруларния апарат. Добавянето на алфа1-инхибираща активност към бета-антагонистите потиска рефлекторната вазоконстрикция и повишава кръвотока в скелетната мускулатура, подобрявайки инсулиновата чувствителност и глюкозния метаболизъм – ефект, който не може да бъде постигнат с употребата на селективни или неселективни бета-блокери. Бета1- и алфа1-стимулацията имат противоположни ефекти върху ензимите, участващи в липидния метаболизъм. Докато бета1-селективните и неселективните бета-блокери могат да повишават серумните нива на триглицеридите и да намаляват HDL-холестерола, то блокадата на алфа1-рецепторите имат обратното действие. Добавянето на алфа-активност към някои бета-блокери може да намали техните нежелани ефекти върху гликемичния контрол (намалявайки компенсаторната хиперинсулинемия), както и проатерогенните промени в липидните профили. Това може да има благоприятно отражение върху прогресирането на диабета или на атеросклерозата. Неселективните бета-блокери (за разлика от бета1-селективните) могат да влошават хиперкалиемията при терминален стадий на ХБН, особено след физическо усилие и при едновремен прием на антагонисти на минералкортикоидните рецептори. Рискът е по-голям при ацидоза и тубулоинтерстициален нефрит и може да се бъде намален с прилагането на бримкови диуретици. Алфа1-блокадата предотвратява хиперкалиемията. ХБЗ се свързва с повишен оксидативен стрес. Бета-блокерите с антиоксидантна активност намаляват увреждането на клетъчната мембрана от свободните кислородни радикали и това резултира в подобряване на микроалбуминурията. Бета-антагонизмът води до понижаване на екскрецията на натрий в урината, главно поради хипотензивното действие, но допълнителната калций-блокираща активност може да намали този антинатриуретичен ефект, което води до редукция на задръжката на натрий. Алфа1-блокадата подобрява бъбречния кръвоток и усилва екскрецията на натрий. СНС участва в контрола на реналната функция и играе ключова роля в развитието и прогресирането на хроничното бъбречно увреждане, тъй като съдовото русло е богато на симпатикусови неврони. Адренергичните рецептори, локализирани в пре- и постгломерулните артериоли, регулират капилярните кръвоток и налягане (реновазалнa авторегулация), с което поддържат нормална GFR. При остро повишаване на артериално налягане, аферентните артериоли реагират нормално с вазоконстрикция, за да предпазят гломерулните капиляри. При ХБЗ, констрикцията на еферентните артериоли е по-значима от тази на аферентните, което повишава интрагломерулното налягане с цел да се постигне адекватна ултрафилтрация. Повишената СНС активност увеличава освобождаването на норадреналин от пресинаптичните симпатикусови неврони и адреналин от адреналната медула. Пресинаптичните бета2-рецептори допълнително повишават освобождаването на норадреналин от синаптичните връзки. Постсинаптичните симпатикусови неврони инервират мускулния слой на съдовете, контролирайки системната и локална циркулация. Норадреналиновата стимулация от алфа1-адренергичните рецептори в гладкомускулната съдова тъкан води до повишено съпротивление на реналните и периферните съдове. Бета1-активацията повишава сърдечния дебит посредством своите ефекти върху миокардния контрактилитет, а това води до последващи флуктуации на артериалното налягане, които от своя страна променят реналния кръвоток. Неселективните бета-блокери, като propranolol, намаляват скоростта на гломерулната филтрация и реналния кръвоток чрез понижаване на ударния обем и на сърдечния дебит, като това (посредством алфа-1 рецепторите) води до рефлекторно стимулиране на СНС и до увеличаване на бъбречното и периферното съдово съпротивление. Блокираната бета2-вазодилатация оставя алфа1-вазоконстрикцията без антагонистично действие и този ефект може допълнително да влоши реналната дисфункция при пациентите с хипертония. При нормална бъбречна функция, бета-блокерите нямат значително влияние върху реналната перфузия или гломерулната филтрация и не водят до повишаване на серумните нива на креатинина или на уреята. Въпреки това, тяхното начално приложение може да доведе до незначително намаляване на GFR, вероятно в следствие на желаното понижаване на гломерулната хипертония. Едновременно с това, се наблюдава и спад на натриевата екскреция в урината. Неселективният бета-блокер propranolol намалява реналната перфузия чрез понижаване на сърдечния дебит и бъбречното перфузионно налягане, което рефлекторно стимулира алфа1-вазоконстрикцията и блокира бета-2 медиираната вазодилатация. Повечето проучвания показват, че хроничното прилагане на propranolol води до редуциране на реналния кръвоток и на скоростта на гломерулната филтрация. Бета1-селективните блокери metоprolol и atenolol са първите антихипертензивни средства, изследвани при пациенти с бъбречно заболяване, специално с диабетна нефропатия, доказали своите благоприятни ефекти върху реналната функция. Днес, те се препоръчват за лечение на хипертония при ХБЗ. Metоprolol и atenolol са участвали в клинични проучвания на пациенти с различни здравни състояния - есенциална хипертония и нормална бъбречна функция, хипертония и диабетна нефропатия, както и при случаи с терминална ХБН, налагаща диализа или трансплантация, без нито един от тях да е бил свързван със значимо намаляване на GFR или на реналната перфузия. Понижаването на артериалното налягане при реновазална хипертония с metoprolol води до спад на плазмените ренинови нива. Хипотензивното действие на atenolol при пациенти с диабет и микроалбуминурия (начална диабетна нефропатия) забавя прогресирането на увреждането до макроалбуминурия. Двата бета-блокера нямат странични ефекти върху реналната хемодинамика след трансплантация или при хемодиализа. Дозата на atenolol трябва да се редуцира с 50 до 75% поради намаления ренален клирънс, докато тази на metoprolol може да не бъде променяна. При пациенти с нарушена бъбречна функция, антихипертензивната терапия с metoprolol има благоприятни хемодинамични ефекти, включително води до значимо понижаване на бъбречното съдово съпротивление. В клинични проучвания на пациенти с диабетна нефропатия, терапията с metoprolol и диуретици бе свързана със значимо забавяне на прогресирането на бъбречното увреждане, оценено посредством ефектите върху GFR и албуминурията, в сравнение с контролния период преди провеждането на това лечение. Четиримесечното лечение с metorpolol при болни с дилатативна кардиомиопатия на дългосрочна хемодиализа води до подобряване на размера и функцията на лявата камера, както и до спадане на нивата на предсърдния и мозъчния натриуретичен пептиди. До момента се смята, че инхибиторите на ренин-ангиотензиновата система (РАС) имат по-добри ренопротективни ефекти от бета-блокерите при пациенти с ХБЗ и/или с диабет, поради което инхибиторите на РАС се препоръчват като средство на първи избор за лечение на артериалната хипертония в тези две групи както в указанията на Европейското кардиологично общество, така и на Американската сърдечна и диабетна асоциации. Понижаването на артериалното налягане с неселективни (propranolol) или селективни (metoprolol, atenolol) бета-блокери се свързва с компенсаторно стимулиране на СНС и на РАС, което повишава нивата на норадреналин и ренин. Последващото активиране на съдовите алфа-адренергични рецептори води до увеличаване на съпротивлението в системната и реналната васкулатура. Вазоконстрикцията се задълбочава допълнително с неселективните бета-антагонисти поради блокиране на бета2-медиираната вазодилатация. Добавянето на алфа1-антагонистична активност към неселективен бета-блокер (labetalol, carvedilol) потиска автономната ренална инервация и подобрява гломерулната филтрация и бъбречния кръвоток. Labetalol е неселективен бета-антагонист с алфа1-инхибираща активност (бета/алфа е между 3:1 и 7:1), който се използва в клиничната практика от средата на 80-те години. Въпреки това дълосрочно приложение, има много малко данни за неговите ефекти върху бъбречната хемодинамика и постигените крайни ренални резултати, както и за влиянието му върху въглехидратния и липидния метаболизъм. Сериозен страничен ефект на labetalol е хиперкалиемията при болни с терминална ХБН. Carvedilol е друг неселективен бета-адренергичен антагонист с алфа1-блокираща активност (бета/алфа 7:1), с допълнителна антиоксидантна активност. Реналните ефекти на carvedilol са добре изследвани при есенциална хипертония, ренална хипертония, артериална хипертония с бъбречно увреждане, хемодиализа, бъбречна трансплантация, застойна сърдечна недостатъчност и артериална хипертония с диабет. В нормотензивни дози (понижава систолното налягане със средно 22 mmHg след приложение за две-четири седмици), медикаментът не повлиява серумните нива на креатинина или уреята, независимо дали е прилаган в комбинация с диуретик. Той не преминава диализната мембрана, но фармакокинетиката му при продължително лечение на диализно болни остава непроменена, поради което не увеличава риска за хиперкалиемия, за разлика от labetalol. Въпреки понижаващия артериалното налягане ефект, този бета-/алфа1-блокер не води до редуциране на бъбречния кръвоток или на скоростта на гломерулната филтрация, докато реналното съдово съпротивление се понижава значимо. Carvedilol намалява метаболизма на сyclosporin, прилаган при пациенти с бъбречна трансплантация (увеличава плазмената концентрация на cyclosporin с 20%), което налага внимателно коригиране на дозата на имуносупресора. В същото време, carvedilol понижава оксидативния стрес и концентрацията на профибротични цитокини в транспланта, при пациенти, които получават cyclosporin. При сходен антихипертензивен ефект с metoprolol при болни с бъбречна трансплантация, сarvedilol бе свързан с увеличаване на бъбречния кръвоток и намаляване на бъбречното съдово съпротивление. Сърдечната недостатъчност може да влоши бъбречната функция без наличието на значимо бъбречно увреждане, в следствие на намаляването на сърдечния дебит и активирането на СНС и РАС. Резултатите от рандомизирано, плацебо-контролирано сравнение между carvedilol и metoprolol при болни със СН (функционален клас по NYHA III), тежка левокамерна дисфункция (фракция на изтласкване 16%) и без данни за ХБЗ, показаха, че само carvedilol подобрява бъбречния кръвоток и скоростта на гломерулната филтрация. Пациентите, преминаващи на хронична хемодиализа поради терминална ХБН, или имат установена СН, или една четвърт до една трета развиват СН още през първата година, което определя до голяма степен тяхната преживаемост. Приложението на бета-/алфа1-антагониста води до подобрение на размера и функцията на лявата камера при хора на хронична хемодиализа и установена дилатативна кардиомиопатия, посочиха резултатите от друго рандомизирано, плацебо-контролирано изследване. След една година приложение на carvedilol, левокамерната фракция на изтласкване се е повишила с 39% и левокамерните систолни и диастолни обеми са се понижили съответно с 16% и 6%, докато при плацебо не е била установена разлика. До края на втората година, в групата на carvedilol е имало наполовина по-малко смъртни случаи в сравнение с контролите на плацебо (р<0.01). Микроалбуминурията е общоприет маркер за повишен сърдечносъдов риск при хора с ХБЗ, хипертония и/или диабет, като нейното прогресиране до макроалбуминурия (>300 mg/ден) е маркер за бъбречно увреждане. Carvedilol, в сравнение с бета1-селективния блокер atenolol, бе свързан при пациенти с лека до умерена есенциална хипертония със значимо по-голямо редуциране на уринната екскреция на албумин, въпреки еквивалентното понижаване на артериалното налягане. Бета-/алфа1-антагонистът превъзхожда бета1-селективните блокери по отношение на ефектите върху инсулиновата чувствителност и гликемичния контрол, като води и до значимо по-малко проатерогенни промени в липидния профил. Nebivolol е сравнително нов бета блокер, който е лишен от вътрешно симпатикомиметично или мембрано-стабилизиращо действие, но има уникален вазодилатативен ефект, който се дължи на повишения синтез на NO (азотен окис/оксид). Не повлиява плазмените глюкозни или липидни нива. Има протективно действие върху левокамерната функция. При експериментални модели, nebivolol подобрява гломерулната филтрация и реналния кръвоток, увеличавайки уринната екскреция на натрий и калий. Повишаването на реналния плазмен кръвоток вероятно се медиира от действието на медикамента върху HTA1/NO (хидрокситриптамин/азотен окис). (ОИ) Ключови послания: - Хората с ХБЗ имат висока честота на сърдечносъдово заболяване, като двете водещи причини за смърт при тази популация са коронарната болест на сърцето и сърдечната недостатъчност - Бета-адренергичните блокери са добре установена, доказателствено-базира терапия за редуциране на сърдечносъдовия риск при хипертония и след миокарден инфаркт.Те намаляват смъртността от сърдечна недостатъчност, включително и при пациентите с ХБН - Има растящ брой доказателства, че пациентите с хронично бъбречно заболяване имат повишена активност на симпатикусовата нервна система, която е причина за двете най-чести сърдечносъдови усложнения на ХБН - коронарната болест на сърцето и сърдечната недостатъчност. Бета-блокерите намаляват в най-голяма степен негативното влияние на СНС върху сърдечносъдовите крайни резултати - Бета-блокерите остават относително неизползвани при пациентите с ХБЗ (по-малко от 30% от болните на хемодиализа получават терапия с медикамент от този клас). Това е изненадващо и повдига въпросът дали познаваме достатъчно добре фармакологичния профил на новите подгрупи? Използван източник: 1 Bakris. G., Hart P., Ritz Е. Beta blockers in the management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;70 (11):1905-13 http://nature.com/ki/journal и www.medscape.com/viewarticle/550136 За допълнителна инфромация: Mедицинска база Dанни http://mbd.protos.bg Гломерулната филтрация е независим предиктор за преживяемост при остър миокарден инфаркт. МД, Юли 2006, бр. 6 Определяне на възрастово-свързаните промени в бъбречната функция за правилно дозиране на сърдечносъдовите медикаменти, МД Юли 2006, бр. 6 Медикаментозно лечение на сърдечна недостатъчност, MД, Юни 2005, бр. 5