Синдром на калцифилаксия при хронична бъбречна недостатъчност



01/05/2007
Аналозите на витамин D* и фосфат свързващите медикаменти** играят много важна роля в лечението на пациентите с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), поради което клиницистите трябва да знаят как да ги прилагат, за да избегнат нарушенията в костния и минералния метаболизъм, както и съдовата калцификация при тази група болни, са основните изводи от доклади, представени на Реналната седмица, организирана в края на 2006 година от Американското общество по нефрология. Клиничен случай 1 53-годишен мъж от европеидната раса с терминална ХБН на хемодиализа в продължение на пет години, се оплаква от лесна умореяемост и билатерални костни болки в долните крайници. Пациентът има и малка болезнена кожна улцерация с гангрена на един от пръстите. Коригираното спрямо серумния албумин ниво на общия калций се е увеличило през последните три години от 8.9 mg/dl (2.2 mmol/l) на 10.7 mg/dl (2.7 mmol/l). В същото време, серумният фосфат също е повишен от 5.5 (1.79 mmol/l) на 10.7 mg/dl (3.5 mmol/l), с респективно повишаване на серумната албумин коригирана калций х фосфат (Ca x P) концентрация от 48.9 на 67.4 mg2/dl2 (стойност над 55 mg2/dl2 или над 4.44 mmol2/l2 се свързва с повишен риск за ектопична калцификация). През последните две години пациентът е лекуван с 3.6-5 g/ден калциев карбонат (CaCO3) и фосфат свързващ медикамент, както и с интравенозен calcitriol 3 mcg/седмично. Костната биопсия е установила намален кръвен обем и липса на клетъчна активност – хистология, характерна за адинамичната костна болест (adynamic bone disease – ABD). Регистрираните оплакавния са причина за степенувана промяна в терапевтичния режим – преминаване на sevelamer в доза 4.8–7.2 g/ден и на интравенозен paricalcitol 6 mcg/седмично. Кожните лезии са резултат от синдрома на калцифилаксия - прекомерно отлагане на калций в малките артериоли, което е довело до паникулит-подобни изменения. Лезиите представляват малки възли с виолетов цвят, локализирани в дисталните части на крайниците, които могат да некротизират и да доведат до появата на болезнени язви. Обсъждане Хистологичната находка от некротизирала тъкан, взета от левия показалец на пациента, е доказала характерните за паникулит възпалителни промени и наличието на дифузна калцификация в средния слой на артериолите, което е типична проява на калцифилаксията. Най-важните характеристики на синдрома са уремията и високата Ca x P концентрация. В представения клиничен случай, заболяването се е развило след тригодишен повишен прием на калций и лечение с витамин D, с периодично повишаване на калциевите и фосфорните нива и задържане на висока Ca x P концентрация. Терапевтичните усилия при подобни пациенти трябва да бъдат насочени към по-добър контрол на Ca x P и към избягване на хиперкалциемията и хиперфосфатемията (1). При пациентите с терминална ХБН продължава да се наблюдава висока честота на ABD. През последните 10 години честотата на вторичния хиперпаратиреоидизъм е останала постоянна (40-50%), докато тази на ABD се е увеличила от 10 на 40%, главно в резултат на терапевтичните интервенции. Наличието на ABD е свързано директно със синдрома на калцифилаксия и тежестта на артериалната калцификация. Клиничен случай 2 При 43-годишен мъж с ХБН на хемодиализа, с анамнеза за продължителен захарен диабет и артериална хипертония, с клинично значима гастроентеропатия и намален мотилитет на гастроинтестиналния тракт, се установяват стойности на серумен калций 9.3 mg/dl (2.3 mmol/l), P – 6.9 mg/dl (2.2 mmol/l) и на PTH - 352 pg/ml (37.3 pmol/l). При болния е предприето лечение на хиперфосфатемията със sevelamer и калциев ацетат, както и на вторичния хиперпаратиреодизъм с интравенозен аналог на витамин D (calcitriol 2 mcg/седмично). Обсъждане Възможни медиатори на съдова калцификация са: високият внос на калций, хиперфосфатемията (ниво на серумен Р над 6.5 mg/dl), високото Ca x P (над 65 mg2/dl2), по-дългата продължителност на диализата и възрастта на пациента (2). Несъдържащите калций спрямо съдържащите калций фосфат свързващи медикаменти все още са с недоказано предимство по отношение на намаляването на смъртността след започването на диализа при пациентите с терминална ХБН. Няма окончателни данни за ефективността и на други несъдържащи калций свързващи медикаменти (lanthanum carbonate и желязо-съдържащи средства), но на този етап се смята, че при всички болни, които имат повишен риск за съдова калцификация, е необходимо да се намали калциевата експозиция. Представителите на първо (calcitriol) и на второ поколение (alphacalcidol, doxecalciferol) активатори на витамин D рецепторите (VDR) водят до хиперкалциемия, хиперфосфатемия и повишаване на Ca x Р. Новото, трето поколение VDR активатор paricalcitol e много ефективен за контрол на вторичния хиперпаратиреоидизъм при минимално влияние върху Ca и P, поради което е оптималното средство за избягване на хиперкалциемията и хиперфосфатемията (3). (ОИ) * Витамин D рецепторите са експресирани в различни тъкани в организма, включително в гладкомускулните съдови клетки, лимфоцитите, остеобластите и кардиомиоцитите. Клинични и експериментални проучвания показаха, че витамин D има влияние върху различни биологични процеси, включително върху експресията на ренин, възпалителния отговор, оксидативния стрес, апоптозата и атеросклерозата. Чрез активирането на витамин D рецепторите в различни тъкани, витамин D аналозите повлияват артериалната калцификация, атеросклерозата и инфламаторните пътища по независим от ефектите на Ca, P и паратироидния хормон (PTH) механизъм. Поради разлики в структурата, начина на свързване с D рецепторите и метаболизма, витамин D2 и D3 аналозите повлияват по различен начин тези процеси, а вероятно и смъртността при пациентите с терминална ХБН. Въпреки терапевтичните постижения, смъртността остава висока при болни с напреднал стадий на хронично бъбречно увреждане, налагащ хемодиализа. Главна причина затова е атеросклеротичното сърдечносъдово заболяване (ACCCЗ), което запазва своята клинична значимост дори след изключване на влиянието на възрастта, наличието на диабет или на артериална хипертония. Тези данни подкрепят хипотезата, че нетрадиционни рискови фактори, включващи малнутриция и инфламация, могат да са причина за увеличената смъртност при пациентите с терминална ХБН. Други нетрадиционни рискови фактори за АСССЗ са нарушенията в серумните нива на Ca, P и PTH, които водят до съдова калцификация. Интравенозният vitamin D е водещото терапевтично средство за лечение на вторичния хиперпаратиреоидизъм при пациентите на хронична хемодиализа. Calcitriol (1alpha, 25-dihydro-xyvitamin D3) е първият синтетичен аналог на витамин D, който намалява ефективно серумното ниво на PTH, но в същото време увеличава нивото на Са посредством стимулиране на неговата чревна абсорбция и на костната резорбция. В България е регистриран с търговските имена Rocatrol и Osteo D (www.bda.bg). Когато се използва заедно с калций-съдържащи фосфат свързващи средства или диализати с висока калциева концентрация, calcitriol може да повиши риска за хиперкалциемия и вероятността за калцификация на коронарните артерии. Двата по-нови аналози на витамин - paricalcitol (19-nor-1alpha,25-dihydroxyvitamin D2; Zemplar, Abbott Laboratories) и doxercalciferol (1alpha-hydroxyvitamin D2; Hectorol, Genzyme) също са одобрени за лечение на вторичен хиперпаратиреоидизъм. Рaricalcitol и doxercalciferol имат сходна на calcitriol ефективност да понижават синтеза и секрецията на PTH, но имат по-умерен ефект върху серумните концентрации на Са и Р (4). ** sevelamer hydrochloride (Renagel, Genzyme www.renagel.com) е несъдържащ калций полимерен фосфат-сръзващ медикамент, който се използва за намаляване на задръжката на P, който стимулира секрецията на PTH при пациентите с уремия и води до развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм. Регистриран е от ИАЛ със същото търговско име (www.bda.bg). Редуцирането на серумното ниво на Р със sevelamer може да намали сърдечносъдовия риск, дължащ се на васкуларната калцификация. При пациентите с терминална ХБН целта е да се оптимизира серумното ниво на Ca и да се поддържа серумно ниво на P под 2.2 mmol/l или албумин коригирано калциево-фосфатно произведение (Ca x P) под 4.2 mmol2/l2 (<2.6 при йонизиран калций - iCa). Високото Са х Р е индикатор за повишена минерална кристализация на меките тъкани, която води до кожна, съдова и органна калцификация, конюнктивална преципитация и туморна калцитоза. Този лабораторен показател трябва да бъде мониториран при всички пациенти на диализно лечение. Използвани източници: 1. Malluche H. Bone and mineral metabolism in CKD: medical crossfire. Program and abstracts of the American Society of Nephrology 2006 Annual Meeting; November 14-19, 2006; San Diego, California www.medscape.com/viewarticle/549773 2. Sprague S. Bone and mineral metabolism in CKD: medical crossfire. Program and abstracts of the American Society of Nephrology 2006 Annual Meeting; November 14-19, 2006; San Diego, California 3. Andress D. Bone and mineral metabolism in CKD: medical crossfire. Program and abstracts of the American Society of Nephrology 2006 Annual Meeting; November 14-19, 2006; San Diego, California 4. Tentori F., Hunt W., Stidley C. Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D analogs. Kidney Int 2006; 70(10):1858-1865 www.nature.com/ki/index.html