Началната пулсова терапия с кортикостероид не носи допълнителна полза при болест на Kawasaki



01/05/2007
Включването на единична пулсова доза от интравенозен methylprednisolone в острата фаза на болестта на Kawasaki не превъзхожда стандартната първоначална терапия с интравенозен имуноглобулин, показаха резултатите от проучване на Newburger и сътр., публикувани през февруари в New England Journal of Medicine (1). Въпреки прилагането на имуноглобулин и високи дози ацетилсалицилова киселина, около 5% от пациентите с болест на Kawasaki развиват аневризми на коронарните артерии, като 1% са с гигантски аневризми. Поради това, авторите на настоящото рандомизирано, мултицентърно, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване са решили да проверят дали начална пулсова доза на кортикостероид, въведена еднократно в острата фаза на заболяването, може да намали допълнително честотата на сериозните усложнения (аневризми), които обикновено се развиват в подострата фаза. Болестта на Kawasaki (KD) е остър системен васкулит, включително на коронарните артерии, с неизвестна етиология, срещан при деца - 80% от пациентите са под петгодишна възраст. KD една от най-честите форми на остри васкулити в детската възраст. Клинично се изявява с висока температура (>39 градуса С) с давност най-малко пет дни, билатерален неексудативен конюнктивит, енантем (зачервяване) на устните, оралната лигавица и езика („малинов език”), оток и еритем на дланите и ходилата, обрив по корема, гръдния кош и гениталиите, увеличаване на лимфните възли в областта на шията. Поради тази симптоматика, заболяването бе наричано по-рано кожнолигавичен лимфонодуларен синдром. Ако не се диагностицира и съответно лекува в острата си фаза, KD може да доведе до сърдечносъдови усложнения като аневризми и ектазии на коронарните артерии (при 15 до 25% от нелекуваните случаи), аритмии и клапни увреждания. Стандарт е диагнозата да бъде поставена на четвъртия ден от появата на фебрилитета при наличието на 4-5 главни критерия*. Лечението с интравенозен имуноглобулин е най-ефективно през първите пет-седем дни или поне преди първите десет дни от началото на заболяването. Една от причините за развитието на коронарни усложнения е късното започване на терапията поради неправилно поставена диагноза. Болестта протича с остра фаза (през първите две седмици), подостър период (от втора до четвърта седмица, когато се повишават тромбоцитите и се развиват аневризми) и възстановителна фаза (един до три месеца), през която се нормализират лабораторните показатели и аневризмите претърпяват обратно развитие при повечето от случаите. Описана за първи път от японския лекар Tomisaku Kawasaki през 1967 година, болестта се среща по-често сред деца от монголоидната раса, но засяга всички раси. В САЩ, KD изпреварва острата ревматична треска като водеща причина за придобитите сърдечни заболявания при деца (заболеваемостта е около девет на 100 000 деца от европеиден произход, като момчетата са малко по-често засягани). Освен ендемични, срещат се и епидемични форми. Лечението в острата фаза с интравенозен имуноглобулин и ацетилсалицилова киселина цели да намали системното възпаление и нарушенията в стената на коронарните артерии, както и да профилактира коронарната тромбоза и клапните регургитации в подострата фаза, а в дългосрочен план – да профилактира исхемичната болест на сърцето. Прилагането на кортикостероиди е обект на ретроспективни проучвания, но засега няма достатъчно данни, за да бъде включено в указанията за стандартна терапия на KD. Участниците в представеното изследване са били с давност на температурното състояние под 10 дни и с установени най-малко четири главни клинични критерии за болестта. Те са били разделени в две групи – първата група е получила интравенозен пулс methylprednisolone в доза 30 mg/kg телесно тегло (101 души), а втората – плацебо (98 души), след което при всички са били приложени имуноглобулин 2 g/kg с еднократна интравенозна инфузия и Aspirin 80 до 100 mg/kg/ден до постигането на афебрилно състояние за 48 часа и 3 до 5 mg/kg/ден след това. На първата и на петата седмица след рандомизацията пациентите и в двете групи са имали сходна анатомия на коронарните артерии, оценена с адаптирани към съответната телесна площ z скорове, абсолютни размери и промени в размерите. За коронарна аневризма се приема z скор =/>2.5, което означава размер на коронарните артерии =/>2.5 SD (стандартни отклонения) над средния размер за съответната телесна площ. При лекуваните с кортикостероид, в сравнение с контролните случаи, са били регистрирани по-ниска СУЕ (р=0.02) и тенденция към намалени нива на С-реактивния протеин (р=0.07). Независимо от това, не е била установена разлика между двете групи по отношение на болничния престой, продължителността на фебрилитета, приложената ретерапия с интравенозен имуноглобулин поради персистиращо заболяване, и честотата на страничните действия. От участие в проучването са били изключени пациенти, получавали неинхалаторни КС през последните две седмици, суспектна KD, противопоказания за прилагане на стероиди и невъзможност за получаване на ацетилсалицилова киселина**. Кортикостероидите са средство на избор за лечение на други форми на васкулити, но тяхното приложение при деца с болест на Kawasaki остава ограничено, тъй като ефективността им за намаляване на промените в коронарните артерии е неустановена. Лечение с кортикостероиди да се прилага само при деца с KD, при които две или повече инфузии на интравенозен имуноглобулин са били неефективни за овладяване на треската и на острото възпаление (степен на доказателственост C), препоръчва на клиницистите Американската сърдечна асоциация в указанията си за поведение при това заболяване, издадени през 2004 година (2). Най-често е използвана интравенозната пулсова терапия с methylprednisolone, 30 mg/kg, въвеждан еднократно за 2-3 часа, за един до три дни. (ОИ) * Клинико-лабораторни характеристики на болестта на Kawasaki (2) Класически клинични прояви: Температура, персистираща най-малко пет дни и наличие на най-малко четири от посочените пет главни характеристики: 1. Промени по дланите и стъпалата Остри: едем и еритем Подостри: периунгвална десквамация на кожата на пръстите за две-три седмици 2. Полиморфен обрив в областта на корема, гърдите и гениталиите 3. Двустранна конюнктивална инекция без ексудат 4. Зачервяване и напукване на устните, зачервяване на лигавицата на устната кухина, езика и фаринкса 5. Увеличени лимфни възли в шийната област (1.5 см в диаметър) Изключване на други заболявания със сходна симптоматика (скарлатина, морбили, синдром на Stevans-Johnson, алергична лекарствена реакция) Други клиниколабораторни находки Сърдечносъдови Застойна сърдечна недостатъчност, миокардит, перикардит, клапна регургитация Аномалии на коронарните артерии Аневризми на средноголемите коронарни артерии Феномен на Raynaud Периферна гангрена Костномускулна система Артрит, артралгия Гастроинтестинален тракт Диария, повръщане, коремна болка Чернодробна дисфункция, иктер Хидропс на жлъчния мехур Нервна система Мравучкане на крайници Асептичен менингит Генитоуринарна система Уретрит/ меатит Други белези Еритем, индурация на Bacille Calmette-Guеrin (BCG) инокулационното място Преден увеит (лека форма) Десквамационен обрив в гениталната област Лабораторни характеристики на KD Левкоцитоза с нутрофилия и незрели форми Повишена СУЕ Повишен С-реактивен протеин Анемия Абнормни плазмени липиди Хипоалбуминемия Хипонатриемия Тромбоцитоза след първата седмица Повишени серумни трансаминази Повишено ГГТ (гамаглутамил транспептидаза) Плеоцитоза в цереброспиналната течност Левкоцитоза в синовиална тъкан * при деца с температура в продължение на най-малко пет дни и по-малко от четири главни критерия се поставя диагноза болест на Kawasaki при доказани ехокардиографски или ангиографски аномалии в коронарните артерии при кърмачета </=6 месеца, които имат температура с неясен произход с давност седем или повече дни, при наличие на лабораторни данни за системно възпаление трябва да се извършва ехокардиография, дори и без класическите клинични характеристики на KD ** Приложението на високи дози салицилати е противопоказано при активна инфекция с варицела или грип поради опасност от развитието на синдром на Reye. Описани са случаи на този синдром при персистираща терапия с ацетилсалицилова киселина при деца с болест на Kawasaki. Ацетилсалициловата киселина (ACA, Aspirin) e средство, използвано за лечение на това заболяване в продължение на години. Високите дози (80-100 mg/kg/ден, в четири приема, до постигането на афебрилно състояние за 48-72 часа) имат противовъзпалителен ефект, а поддържащата доза (3-5 mg/kg/ден) – антитромбоцитна активност в подострата фаза (2). Механизмът на действие на интравенозния гама глобулин при KD е неуточнен, но въведено в остарата фаза на заболяването, това лечение доказано намалява честотата на аномалиите на коронарните артерии. Имуноглобулинът (интравенозен гама глобулин) има общ противовъзпалителен ефект. Другите възможни механизми на действие включват: промяна в продукцията на цитокини, неутрализиране на бактериални и други етиологични причинители, повишаване на T-клетъчната супресорна активност, потискане на синтеза на антитела. Пациентите трябва да получават имуноглобулин 2 g/kg с еднократна интравенозна инфузия (ниво на доказателственост A) заедно с описаното по-горе лечение с АSA (2). За допълнителна информация: Необходими ли са високите дози aspirin при болест на Kawasaki ? МД, февруари 2005, бр. 1 Използвани източници: 1. Newburger J., Sleeper L., McCrindle B. et al. Randomized trial of pulsed corticosteroid therapy for primary treatment of Kawasaki disease. NEJM 2007; 356: 663-675 http://content.nejm.org 2. Newburger J. Takahashi M., Geber M. et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A statement for health professionals from the committee on rheumatic fever, endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004; 110:2747-2771 http://circ.ahajournals.org