Лечение на атопичен дерматит



01/05/2007
Данни от редица епидемиологични проучвания показаха, че честотата на атопичния дерматит (АД) се е увеличила два до три пъти през последните години, като около 20% от засегнатите са деца (1). Заболяването е част от симптомокомплекса, наречен атопия, който включва бронхиална астма и сенна хрема, съпроводено е със силен сърбеж и има хронично-рецидивиращ ход. В много случаи пациентите имат значително влошаване на качеството на живот, изразяващо се в нарушаване на социалните функции, ниско самочувствие, лош сън. Патогенезата на АД не е напълно уточнена, но се предполага, че заболяването се дължи на комбинация от Т-клетъчна дисрегулация и изменения в бариерните функции на кожата Критериите за диагностициране на АД се разделят на главни (есенциални) и второстепенни (допълнителни и асоциирани). Диагнозата се поставя при наличието на три от четири главни критерии и минимум три второстепенни. АД има благоприятна прогноза. Заболяването се отключва в ранна детска възраст (при 60% през първата година от живота и при 25% на възраст от една до пет години) и показва тенденция за постепенно подобрение след пубертета. В отделни случаи остава да персистира до по-късна възраст (среща се при 1 до 3% от възрастното население в западните страни), като се асоциира с ранна изява, тежко протичане през годините, наличие на астма или сенна хрема, фамилна анамнеза за АД. Нарушеният имунологичен контрол с дисрегулация на Т-клетъчната популация и девиация на имунния отговор от Тh-2 към Th-1-превалиране в различните фази на заболяването, повишената тенденция за колонизиране на кожата и лигавиците с бактериални и вирусни микроорганизми в патогенезата на АД, създават подходящ терен за развитието на рецидивиращи инфекции. Установена е и увеличена продукция на IL-4 от Th-2, която от една страна обуславя повишено съдържание на IgE в серума, а от друга - намаляването на нивото на IFN-gamma (интерферон гама). Пациентите с АД имат двойно повече лимфоцити в незасегнатата кожа и четири до пет пъти увеличение на лимфоцитите в поразените участъци. Това показва, че при АД лимфоцитната популация е концентрирана периферно – в кожата. За определяне на тежестта на заболяването се използва индексът SCORAD (Severity Sco-ring of Atopic Dermatitis), въведен от European Task Force on Atopic Dermatitis, който включва следните симптоми: еритем, васкуларизация, екскориация, наличие на крусти и едем в засегнатите участъци. Всеки от тези симптоми се оценява по четирибална скала (от нула до три) в зависимост от локализацията и интензитета на измененията. Различни алергени от околната среда могат да екзацербират заболяването: - контактните иританти (сапуни, разтворители, вълнени дрехи, парфюми) намаляват бариерните функции на кожата и предизвикват възпалителна реакция. Аероалергените (домашни акари, полени) индуцират периферна еозинофилия и повишени нива на серумните IgE - стресът провокира заболяването на местата на активираните кожни нервни окончания чрез субстанция Р, вазоактивния интестинален пептид или чрез системата на цикличния аденозин монофосфат (цАМФ) - в 90% от хранително индуцираните случаи на АД, отключващи фактори са яйцата, соята, млякото, пшeницата, фъстъците, морските дарове, но хранителната алергия затихва около първата година на живота и не е необходимо спазване на диети за дълъг период от време За поставяне на диагнозата АД се използват алергичното тестуване и радиоалергосорбентният тест (RAST). Изследването на пълната кръвна картина помага да се изключи синдромът на Wiskott-Aldrich. Биопсията е неспецифична и показва данни за остър, подостър или хроничен дерматит. В диференциален план стоят другите дерматити: - себореен дерматит (СД) - в неонаталния и кърмаческия период. И при двете заболявания се наблюдават crustae lacteae (млечни кори), които при СД са мазни и жълтеникави, а ксерозата и силният сърбеж не са характерни за това заболяване. СД се развива непосредствено след раждането, докато АД започва към третия месец. Двете диагнози трябва да се диференцират от псориазис - scabies (краста) се представя от силно сърбящ екзантем. Областите на засягане са влажните и топли участъци. При кърмачета се засягат длани и стъпала. Лицето е свободно от патологичния процес и кожата не е суха - контактният алергичен дерматит от никел при децата трудно се различава от AД. Сухотата на кожата и засягането на лицето се срещат рядко - вродени имунодефицитни заболявания (синдроми на Job и на Wiskott-Aldrich) и фенилкетонурия - децата със силен сърбеж и генерализиран дерматит трябва да се изследват в тази насока - микозата обикновено протича с единична плака, но при неправилна диагноза и лечение с локални кортикостероиди причинява дисеминиран микозен дерматит Основата при лечението на АД е осигуряване на нормално функциониране на кожата чрез възстановяване и поддържане на влажността й, потискане на сърбежа, овладяване на възпалението и евентуално на суперпонирани инфекции, имуномодулация. Терапията е мултинодална и трябва да е насочена към двата патогенетични механизма - кожното възпаление и бариерната дисфункция Използват се няколко групи медикаменти: - козметични успокояващи емолиенти (emollients) и овлажнители - кортикостероиди – локални и системни – унгвентите с локални кортикостероиди са основната терапия на възпалението, свързано с АД - имуномодулатори - за лечение на тежките, резистентни на или трудно повлияващи се от кортикостероиди случаи - системни (cyclosporine) или локални калциневринови инхибитори (tacrolimus, pimecrolimus) - перорални антихистамини - при наличието на придружаващи състояния като алергичен ринит, дерматографизъм, уртикария или при нарушения на съня поради силен сърбеж (данните, че те са ефективни за намаляване на сърбежа при АД не са убедителни от проведените плацебо-контролирани проучвания) - антибиотици - със спектър на действие срещу най-честите причинители на суперпонирана инфекция – Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (група А) Препоръчва се избягване на контакт с евентуални отключващи фактори от околната среда като контактни иританти, прекомерна влажност или температура (къпане с гореща вода) и алергени. Основни превантивни средства Сухотата на кожата е почти универсален симптом при пациентите с АД - при тях е нарушен функционалният интегритет на роговия слой (stratum corneum), което води до увеличена загуба на трансдермална течност. Главна причина за измененията в бариерната функция на кожата при АД е намалената продукция на липиди от stratum corneum – особено селективната редукция на церaмиди, които са едни от трите главни липиди в роговия слой на епидермиса. Церaмидите се секретират в екстрацелуларното пространство и участват в образуването на липидните ламели между корнеоцитите. Бариерната дисфункция от своя страна е причина за по-лесната пенетрация на алергени от околната среда и други агенти в кожата, които са пусков механизъм за имунологичната каскада, водеща до възпаление и сърбеж. Правилната грижа за кожата е основна защитна дейност срещу кожните лезии при АД Според настоящите препоръки: - емолиентите могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с овлажняващи средства - пациентите трябва да се мият с топла, но не гореща вода, да използват безароматни сапуни и почистващи средства - да нанасят обилни количества от използвания от тях лубрикант или емолиент непосредствено след къпане („правилото за трите минути”) - олиото от емулсията не позволява изпаряването на водата от повърхността на тялото (създава изкуствена бариера) и спомага за по-доброто й абсорбиране през роговия слой - емолиентът трябва да се използва един или два пъти дневно за превенция на кожната сухота и възпалението, а лубрикантът - през нощта поради по-голямата си хидратираща способност За подобряване на бариерната функция се препоръчва използването на церaмид-базирани кремове (Triceram, Impruv, TriXera, Nouvira Repair, Stelatopia) или на по-нови, нестероидни кремове и емулсии (Apopiclair, MymiX), които подобряват сърбежа и възпалението при различни алергични дерматози, включително при атопичен и контактен дерматит. Когато е необходимо да се измива замърсена кожа, да се предпочитат синтетични детергенти („syndet-type cleanser” като Cetaphil, Aveeno, Dove) или почистващи гелове вместо сапуни с високо pH (около 10). Синтетичните детергенти имат pH от 5 до 7, което е по-близко до нормалното алкално-киселинно равновесие на кожата. Те съдържат синтетични сърфактанти, извлечени от петролни продукти и други видове мазни вещества, които не увреждат интрацелуларните липиди и не влошават бариерната функция на кожата. Влагата от измиването (къпането) трябва да се подсушава, след което до три минути да се нанася овлаждяващо средство, като се предпочитат petrolatum-тип лубриканти или емолиенти. Емолиенти Освен епизодите на възпалителна екзема, атопичната кожа се характеризира с генерализирана ксероза, която дава отражение върху цялата кожа и се влошава от въздействието на околната среда. Хистологични и биологични изследвания показват изменения в бариерните функции на кожата, подкрепяйки употребата на емолиенти (емулсии вода/масло) като част от лечението на този вид дерматози. Понякога обаче тези козметични продукти не се толерират и не се възприемат много добре от пациентите при всекидневната им употреба. Активна съставка на Emolliente Extreme на Лаборатории Eau Thermale d’Uriage е маслото от семена на малина, което има балансирано съдържание на омега-3 и омега-6 наситени мастни киселини и термална вода Uriage. Поради това, този козметичен продукт има добра поносимост, като осигурява успокояващ, емолиентен ефект и е с доказана ефективност за лечение на острата ксероза, свързана с АД. Козметични продукти от серията Cu-Zn на Uriage, които са подходящи при остри форми на атопичен дерматит, са почистващ гел и хидратиращ крем. Те нямат негативно влияние върху ефективността на локалните КС, понасят се добре от пациентите и подобряват качеството им на живот. Cu-Zn почистващият гел осигурява активна и щадяща хигиена, като намалява риска за кожни инфекции (не нарушава баланса на сапрофитната флора) и има физиологично pH (не изсушава кожата). Локални кортикостероиди Според настоящите препоръки, се предпочита използването на унгвенти с локални кортикостероиди (КС) при суха и лихенифицирана кожа. Локалните КС намаляват възпалението на екземните лезии, а унгвентите осигурява хидратация. Белият вазелин е полезен за избягване на потенциално сенсибилизиране към консервантите, използвани в кремовете. Лечението включва ниско потентни (low-potency) КС за лечение на лезиите на лицето, врата и аксиларните области, като по този начин се намаляват локалните странични действия на медикаментите като стероидно акне, периорален дерматит, стрии, телеангиектазии, кожна атрофия, диспигментация. Началната терапия обикновено започва с hydrocortisone 1%, три пъти дневно за лезиите на лицето и гънките. Средно потентните кортикостероиди (triamcinolon или betamethasone valeriate) се прилагат също три пъти дневно, но върху лезии по тялото (извън лицето, аксилите и ингвиналните гънки) до постигнето на желания ефект. Нископотентните КС се препоръчват при децата поради високото релативно отношение между кожната повърхност и телесната маса при тях спрямо това на възрастните и повишената системна абсорбция на прилаганите средства. Локалните КС са с добър профил на ефективност и безопасност за лечение на изострена екзема за период от около четири седмици. За намаляване на нежеланите странични действия, те трябва да се прилагат кратко време под активен контрол на лезиите. Продължителната употреба на КС е свързана с локални и системни нежелани реакции. Локални калциневринови инхибитори Рimecrolimus (Elidel, Novartis, 1% крем)* и tacrolimus (Protopic, Astellas, 0.03% и 0.1% унгвент) са имуносупресорни средства, създадени за системно приложение при превенцията на отхвърлянето на алогенната присадка при трансплантирани болни. Двата медикамента имат имуномодулаторни и антиинфламаторни свойства (2). Рimecrolimus и tacrolimus действат чрез инхибиране на фосфатазната активност на ензима калциневрин като по този начин възпрепятстват дефосфорилирането и транслокирането на нуклеарен фактор (NF) за активиране на Т-лимфоцитите, който от своя страна определя транскрипцията на гените за определени лимфокини и цитокини (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF-alpha, IFN-gamma, GM-CSF). Мета-анализ (3) установи, че локалната терапия с tacrolimus крем 0.1% е ефективна алтернатива за лечение на тежки рефрактерни кожни лезии при заболяването, подобно на нископотентните КС и е по-ефективна от среднопотентните КС. Същият анализ показа, че рimecrolimus 0.03% крем е по-малко ефективен спрямо betamethasone valerate 0.1%. Локалните калциневринови инхибитори са показани за кратко или интермедиерно приложение при умерен (pimecrolimus) или умерен до тежък (tacrolimus) АД като втора линия терапия при пациенти над двегодишна възраст, които имат намален отговор или намалена поносимост към стандартните терапии, или приложението на стандартните терапии е неподходящо поради повишен риск за нежелани реакции. Tacrolimus сe прилага при деца над две години в концентрация 0.03%, а при възрастни над 16 години - 0.1%. Pimecrolimus се прилага при деца над две години, но в концентрация 1%. Двата медикамента са еднакво ефективни при деца (tacrolimus 0.03% и pimecrolimus 1%), докато при възрастни tacrolimus 0.1% е с по-добър ефект. Поради по-високото си молекулно тегло, инхибиторите на калциневрина проникват в много по-малка степен през кожата отколкото кортикостероидите. При тях по-рядко се наблюдават инфекции на кожата. Най-често регистрираните странични реакции при локалната терапия с tacrolimus и pimecrolimus са кожно изгаряне и възпаление. Пациентите на такова лечение трябва да не се излагат на пряка слънчева светлина. Въведеното от FDA предупреждение в черна рамка за потенциалния канцерогенен риск се основава на проучвания върху роденти (гризачи). При тях кожата е с много по-висока пропускливост за медикаментите, а въвежданите дози създават системна концентрация на лекарствата 25 пъти по-висока от максималната експозиционна концентрация, която се достига в човешкия организъм след локалното им приложение (4). Употребата на pimecrolimus и tacrolimus трябва да става под активен контрол на симптомите, като рискът за развитие на злокачествено новообразувание (В-клетъчен лимфом или В-клетъчно лимфопролиферативно заболяване при локалното приложение; немеланомни тумори на кожата) нараства с продължителността на лечението с тях. Те не трябва да се прилагат на деца под две години, тъй като все още не е известно влиянието им върху имунната система. Данни от клинични проучвания при кърмачета и деца до две годишна възраст, показаха, че употребата на рimecrolimus е свързана с повишена честота на респираторни инфекции в сравнение с плацебо. Тези медикаменти не са подходящи при пациенти, получаващи имуносупресори или фототерапия, както и при случаи с кожни заболявания, които водят до усилена перкутанна абсорбция (синдром на Netherton). Pimecrolimus и tacrolimus са добър избор при болни с АД с тежко засягане на лицето, особено на периорбиталната област, тъй като при тях продължителното приложение на локални КС може да увеличи риска за очни увреждания. Подходящи са и случаи със засягане на аксилите или на ингвиналните гънки, поради повишената опасност за системна абсорбция на КС от тези области. Антибиотици Честотата на кожни инфекции при пациенти с АД е значително по-голяма в сравнение с други кожни заболявания (при АД те са над 30% в сравнение с псориазиса, при който те са около 7%). Най-често срещаните причинители са Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При резистентни щамове (methicillin resistant S. aureus - MRSA) могат да се използва clindamycin или sulfamethoxazole/trimethoprim. Ако инфекцията е стрептококова, се предпочита cephalexin. Смята се, че по-добра стратегия е да се приложи курс с перорален антибиотик отколкото локални антибактериални средства. Вирусни кожни инфекции могат да бъдат причинени от herpes simplex virus (HSV), molluscum contagiosum и дори от human papilloma virus. HSV суперинфекцията се нарича eczema herpeticum и е най-честата вирусна суперинфекция, която трябва да се подозира при наличие на везикули в кожните лезии или болезненост свързана с еритемна област с крусти. Бързият тест за директните флуоресцентни антитела (direct fluorescent antibody - DFA) поставя диагнозата в рамките на няколко часа, но при взет целуларен материал от интактна везикула. Друг диагностичен метод са вирусните култури, но при тях резултатът излиза след 48 час. За лечение на доказана или подозирана eczema herpeticum се използва acyclovir. Системна терапия За лечение на тежки форми на АД, при които конвенционалната терапия е без ефект, може да бъде приложена системна терапия с имуномодулатори: - сyclosporinе – действа чрез инхибиране на продукцията на цитокини и интерлевкини от Т-клетките. Подобно на tacrolimus и pimecrolimus, cyclosporine се свързва с макрофилин и инхибира калциневрина, който е калциевозависим ензим и блокира транскрипцията на цитокини, в частност на IL-4 Приложението на cyclosporine при пациенти с тежък АД води до сравнително бързо овладяване на симптомите, но от друга страна е свързано с проявите на системна токсичност и рецидив на състоянието около шест седмици след спиране на терапията. При липса на ефективност, лечението се спира след шестата седмица. - methotrexate – като антагонист на фолиевата киселина, той инхибира ДНК синтезата в тъканите UV облъчване – използването на UV-A, UV-B или комбинация от двете, както и на псорален плюс UV-A (PUVA) могат да бъдат от полза при лечението на тежки форми на АД. (КП) Изводите за клиничната практика При АД се прилага мултинодална терапия, която е насочена към бариерната дисфункция, възпалението, инфекцията и сърбежа. Важно е да се търсят провокиращите фактори от околната среда (аероалергени и хранителни алергени) с цел да се отстрани тяхното влияние. За лечение на възпалението през последните години навлязоха локалните калциневринови инхибитори, като алтернатива на локалните КС. Въпреки че не водят до странични ефекти като атрофия или очни увреждания, дългосрочните рискове от приложението на локалните калциневринови инхибитори остават неизвестни. Локалните калциневринови инхибитори се използват понастоящем като втора линия терапия на АД при пациенти, при които стандартните терапии са неефективни или неподходящи поради намалена поносимост, или опасност от странични реакции. Показани са за лечение на лека до умерена (pimecrolimus) или на умерена до тежка степен на заболяването (tacrolimis) за кратко или интермедиерно приложение. * регистриран е в България www.bda.bg Използвани източници: 1. Buys L. Treatment Options for atopic dermatitis. Am Fam Physician 2007;75:523-8, 530 www.aafp.org 2. Gilliam A. Treatment of atopic dermatitis: Optimizing management and implications of the new labeling for topical calcineurin inhibitors. Clinical Review, Medscape Dermatology 2006 www.medscape.com 3. Ashcroft D., Dimmock P. et al. Efficacy and tolerability of topical pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of atopic dermatitis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005;330:516 www.bmj.com 4. Цанева А. Атопичен дерматит. MD 2006, бр. 2, март http://mbd.protos.bg