Фармакологично лечение на персистираща бронхиална астма



01/05/2007
Съвременните възможности за терапевтично поведение при персистираща бронхиална астма (БА) са представени в две обзорни статии, публикувани в списание Lancet (1, 2). Предлагаме ви в обобщен вид най-важното от тях: - При лека персистираща астма се препоръчва редовното приложение на ниски дози инхалаторни кортикостероиди. Този подход осигурява най-идеален контрол на заболяването и намалява риска за тежки екзацербации при възрастни и деца. Интермитентното приложение на инхалаторни кортикостероиди само по време на екзацербация е по-малко ефективно, поради което не е за предпочитане. Рядко е необходима допълнителна терапия към редовното приложение на инхалаторни кортикостероиди. Левкотриеновите модулатори (антилевкотриените) също са ефективни, не не толкова, колкото са инхалаторните кортикостероиди. Редовната употреба на бързодействащи бета2-антагонисти не се препоръчва от съвременните указания за лечение на персистираща астма. Те остават облекчаващо средство на първи избор при нужда. - При средно тежка персистираща астма, която не е добре контролирана с ниски дози инхалаторни кортикостероиди, комбинирането им с дългодействащи бета2-агонисти може да подобри контрола в сравнение с удвояване на поддържащата доза на инхалаторните кортикостероиди. Този терапевтичен метод се смята за най-подходящ. Инхалаторните кортикостероиди, прилагани еднократно дневно, са контролиращи средства на първи избор при всички възрасти пациенти с персистираща астма. Комбинацията от budesonide (инхалаторен кортикостероид) и formoterol (бързо- и дългодействащ бета2 агонист)*, най-добре в един инхалатор, може да се използва като контролираща и облекчаваща терапия при възрастни и подрастващи, тъй като поддържа високо ниво на контрол и намалява риска за екзацербации. Formoterol (подобно на salmeterol)** не трябва да се прилага самостоятелно, а само заедно с инхалаторен кортикостероид. Генетични изследвания установиха, че малка част от пациентите с астма имат Arg-Arg полимофизъм на 16 позиция в бета2-рецептора и това може да увеличи риска им за странични действия при редовната употреба на бета2-агонисти (за разлика от подобрението, което се наблюдава при Gly-Gly варианта). При деца под 5-годишна възраст има недостатъчно доказателства, че комбинираното прилагане на инхалаторен кортикостероид с дългодействащ бета-2 агонист е по-ефективна контролираща терапия, отколкото повишаването на дозата на инхалаторния кортикостероид. При случаите с тежка за контрол и рефрактерна на кортикостероиди астма, въпреки прилаганата оптимална терапия с инхалаторен кортикостероид (inhaled corticosteroid - ICS) и дългодействащ бета2-агонист (long-acting beta2 agonist - LABA), е необходимо да се изследва възпалителният отговор в индуцирана храчка и да се изключи хронична обструктивна белодробна болест или дисфункция на гласните връзки. Тютюнопушенето – активно или пасивно, затруднява контрола на астмата. - Тежка/рефрактерна персистираща астма, според дефиницията на Американското гръдно дружество, представлява наличието на поне една главна и на две второстепенни характеристики, като: 1. Главни характеристики са: - лечение с перорални кортикостероиди шест или повече месеца в годината - нужда от лечение с високи дози инхалаторни кортикостероиди 2. Второстепенни характеристики са: - необходмост от допълнителна всекидневна терапия с контролиращи средства (дългодействащи бета2-агонисти, theophylline или левкотриенови антагонисти) - необходимост от всекидневен или почти всекидневен прием на бързодействащи бета2-агонисти за облекчаване на симптомите - персистираща бронхообструкция (ФЕО1<80% от очаквания с вариабилност на върховия експираторен дебит над 20%) - едно- или двукратна нужда от спешни грижи поради астматичен пристъп през годината - три или повече курсове с перорални кортикостероиди през годината - бързо влошаване на състоянието при намаляване на дозата на пероралните или интравенозните кортикостероидни с 25% или повече - анамнеза за животозастрашаващи астматични епизоди Докато леката и средно тежката персистираща астма е свързана предимно с атопия, то тежката/рефрактерната на лечение форма на заболяването има хетерогенна патогенеза. Субфенотипът тежка/рефрактерна на кортикостероиди астма се характеризира с неутрофилен възпалителен отговор на дихателните пътища, с наличие или отсъствие на еозинофили, и тъканно увреждане и ремоделиране. Според проучването ENFUMOSA (European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma), 60% от пациентите с тежка персистираща астма са в непрекъснат контакт с алергени - най-често битови като акари в домашен прах, хлебарки, плесени (специално Aspergillus и Alternaria). Тютюнопушенето допълнително влошава тежестта на заболяването чрез повишаване на резистентността към кортикостероидите и индуцирането на силен неутрофилен отговор в бронхиалното дърво. Придружаващите заболявания като хроничен риносинуит и носна полипоза допринасят за тежестта на астмата. Приемът на различни медикаменти също се свързва с трудно контролираната, рефрактерна на лечение астма (бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства). Стандартната терапия при тежка персистираща астма са високите дози инхалаторни кортикостероиди в комбинация с дългодействащи бета2-агонисти като предпочитана допълнителна терапия (често въвеждани с един инхалатор). Алтернативна добавъчна терапия са левкотриеновите рецепторни антагонисти и теофилин със забавено освобождаване. Те могат да се прилагат и като допълнение към стандартната комбинирана терапия. Ако e необходимо продължително лечение с перорални кортикостероиди, се препоръчва използването на възможно най-ниските дози. Подходящо е да се проведе лечение на придружаващите заболявания като хроничен риносинуит, микотични (бронхопулмонална алергична аспергилоза) и бактериални инфекции (макролиди при C. pneumoniae), гастроезофагеален рефлукс (инхибитори на протонната помпа), редукция на теглото при пациенти с астма и затлъстяване. Създаването на хуманизирано, селективно анти-имуноглобулин Е (IgE) антитяло (omalizumab)*** е голямо постижение в лечението на тежката алергична астма при болни, които продължават да имат симптоми въпреки прилаганата оптимална комбинираната терапия. Препоръки на Международния консенсус за астма Според публикуваната през ноември 2006 година последна ревизия на международния консенсус за астма - Global Initiative for Asthma (GINA www.ginasthma.org)**** при пациентите с това заболяване трябва да се: - постигне и поддържа контрол на симптомите - запази нормално ниво на дневни активности, включително при физическо усилие - поддържа белодробна функция, която да е максимално близка до нормалната - профилактират екзацербациите - минимализират страничните действия на прилаганата медикаментозна терапия - избегне смъртността от астма GINA препоръчва в клиничната практика да се използва класификация на БА, в зависимост от степента на контрол – контролирана, частично контролирана и неконтролирана астма. Тази класификация отразява не само тежестта на заболяването (възпалението и хиперреактивността на дихателните пътища), но и отговорът на пациента към прилаганата терапия. Предишното разделяне на астмата на интерминентна или персистираща (лека, средно тежка и тежка) да се използва само за научни изследвания на заболяването, предлага GINA. Целта на терапията при астма е да постигне и поддържа клиничен контрол при повечето пациенти със стратегия за фармакологична интервенция, разработена в партньорство между лекаря и съответния пациент. Контролирана астма означава всичките посочени характеристики: - без дневни симптоми (</=2 пъти седмично) - липса на ограничения в дневните активности, включително при физически усилия - без симптоми през нощта или събуждане поради астма - без нужда от облекчаващо лечение - reliever (</=2 пъти седмично) - нормална или близка до нормалната белодробна функция – форсираният експираторен обем за една секунда (ФЕО1) или върховият експираторен дебит (ВЕД) могат да служат за поставяне на диагнозата или за наблюдение на пациентите, но тези методи не са надеждни при деца под 5-годишна възраст - без екзацербации Частично контролирана астма означава всяка една от посочените характеристики: - дневни симптоми >2 пъти седмично - всяко ограничение в дневните активности - симптоми през нощта или събуждане поради астма - нужда от облекчаващо лечение >2 пъти седмично - ФЕО1 или ВЕД <80% предвидения - една или повече екзацербации годишно Неконтролирана астма означава наличие на три или повече от характеристиките на частично контролираната астма. Една екзацербация седмично, през която и да е седмица, показва, че астмата е неконтролирана. За лечение на персистиращата астма да се използва стъпаловиден подход от терапевтични интервенции за постигане и поддържане на контрола. Повишеното използване на облекчаващи средства е маркер за нарушаване на контрола и налага ревизия на контролиращата терапия. Всяка екзацербация (астматичен пристъп, остра астма) налага внимателна преоценка на досегашното лечение. Според тежестта си на протичане преди започване на терапията, астмата при възрастни и деца над петгодишна възраст се разделя на: 1. Интермитентна (много лека) БА: - симптоми под един път седмично - кратки екзацербации - симптоми през нощта не повече от два пъти месечно - нормална белодробна функция между епизодите (ФЕО1 или ВЕД >/=80% от предвидения с дневни колебания <20%) 2. Лека персистираща БА: - симптоми над два пъти седмично, но по-малко от един път дневно - екзацербациите засягат дневната активност и съня - нощни симптоми повече от два пъти месечно - ФЕО1 или ВЕД между епизодите >/=80% от предвидения с вариабилност 20-30% 3. Средно тежка персистираща БА: - симптоми всеки ден - екзацербациите засягат дневната активност и съня - нощни симптоми повече от един път седмично - ФЕО1 или ВЕД 60-80% от предвидената стойност с дневно колебание >30% - нужда от всекидневна употреба на инхалаторни бързодействащи бета2 агонисти 4. Тежка персистираща БА: - симптоми всеки ден - чести екзацербации - физическата активност е силно ограничена - чести нощни симптоми на астма - ФЕО1 или ВЕД 30% Тежестта на астмата трябва да се разграничи от клиничния контрол на заболяването. Така например, при пациенти със симптоми на тежка персистираща астма преди започването на лечението може да се постигне добър контрол на заболяването в хода на терапията. Обратно, пациенти с леки симптоми, като персистираща кашлица, често не се лекуват с контролираща (възпалението) терапия - controllers, поради което се нуждаят от чести въвеждания на облекчаващи средства (инхалаторни бързодействащи бета2-агонисти). Това означава, че астмата при тях е неконтролирана. Пациентите с лека персистираща астма представляват 70% от всички хора с това заболяване. Те остават „тихо мнозинство”, тъй като рядко посещават лекарите в първичната здравна мрежа, а те от своя страна рядко ги изпращат при специалисти за консултация. Монотерапията с инхалаторни бързодействащи бета2-агонисти не се препоръчва за редовно прилагане при лека персистираща астма от националните и международните указания, тъй като те могат да доведат до влошаване на цялостния контрол на астмата, както и до свързана със заболяването смърт. Пациенти с лека персистираща астма трябва да получават терапия с ниски дози инхалаторни кортикостероиди. Инхалаторните кортикостероиди са най-ефективните медикаменти за дълготраен контрол на персистиращата астма. Повечето от благоприятните ефекти на различните ICS се постигат с </=400 mcg/ден budesonide или еквивалентна доза от друг ICS (таблици с препоръчваните от GINA дозировки на различните инхалаторни кортикостероиди при деца и възрастни, в зависимост от степента на клиничен контрол, можете да намерите на (www.ginasthma.org/Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=60). Прилагането на по-висока доза ICS увеличава риска за странични действия. Пушачите имат намален отговор към кортикостероидите, поради което могат да се нуждаят от по-високи дози за постигане и поддържане на контрола. Левкотриеновите модулатори (левкотриен рецепторни антагонисти или синтетични инхибитори на левкотриена) са алтернативно лечение при възрастни хора с лека персистираща астма (при противопоказания за прилагане на ICS), както и при аспиринова астма. Те са по-малко ефективни, поради което не могат да заместят ICS. Монотерапията с кромони не се препоръчва като алтернатива на монотерапията с ниска доза инхалаторни кортикостероиди. Кромоните са по-малко ефективни от ICS и могат да се прилагат при лека персистираща астма или при индуцирана от физическо усилие астма. Theophylline с удължено освобождаване не е първа линия контролиращо средство, а само допълнителна терапия на ICS, ако те не могат самостоятелно да поддържат контрола. Той е по-малко ефективен от инхалаторните дългодействащи бета2-агонисти. Води и до много нежелани странични действия. Кромоните отстъпват по ефективност на теофилин, но имат по-благоприятен профил на безопасност. Инхалаторните бързодействащи бета2-агонисти остават средство за избор за облекчаване на бронхоспазъма при нужда и за премедикация на индуцирана от физическо усилие астма при деца и възрастни. Дългодействащите бета2-агонисти (LABA) не трябва да се прилагат като монотерапия на астма, а винаги в комбинация с подходящи дози инхалаторни кортикостероиди. За разлика от ICS, LABA не намаляват възпалението на дихателните пътища. Даннни показаха, че монотерапията с LABA (по-специално със salmeterol) може да повиши риска за свързана с астмата смърт. Някои от пациентите с конкретен генотип на бета-адренерегичния рецептор имат намален отговор към salmeterol, прилаган със или без ICS. Приложението на инхалаторни дългодействащи бета2-агонисти – самостоятелно или като допълващо лечение, не се препоръчва на нито един етап от терапията за постигане и поддържане на клиничен контрол на астма, освен ако те не са съпроводени от инхалаторни кортикостероиди. Левкотриеновите модулатори могат да се прилагат при възрастни хора като контролираща терапия – самостоятелно при лека персистираща астма или в комбинация с ICS при средно тежка и тежка астма за намаляване на дозата на ICS. Тези лекарства са по-малко ефективни от LABA. Цистеинил левкотриен-1 (CysLT1) рецепторните антагонисти (montelukast, pranlukast, zafirlukast) имат добър профил на безопасност за разлика от инхибитора на 5-липооксигеназата zileuton, който се свързва с чернодробна токсичност (налага контрол на чернодробните ензими) и с повишена честота на синдром на Churg-Strauss (CSS)***** при намаляване на дозите на кортикостероидите. Терапията на персистиращата астма представлява непрекъснат цикъл. За да се постигне клиничен контрол, се прилага стратегия „step-up” (стъпка нагоре), а след постигането на контрол за период от минимум три месеца – се прилага стратегията „step-down” (стъпка надолу), докато се намери минималната терапия (най-ниското ниво и най-ниската възможна доза, с които може да се поддържа постигнатият контрол). Лечението на персистиращата астма започва със стъпка 2, като ICS, прилагани еднократно дневно, са средство на първи избор за всички възрасти пациенти, включително при деца под пет години (виж таблицата за терапевтично поведение за постигане на контрол на астмата). За начално контролиращо лечение да се назначават ниска доза ICS. При симптоматична (неконтролирана) астма се въвежда терапия, която отговаря на стъпка 3 в посочения алгоритъм. Инхалаторните LABA са най-ефективни в комбинация с инхалаторни кортикостероиди и са предпочитан избор, когато със средна доза ICS не може да се постигне контрол на астмата. Тази стратегия намалява нуждата от инхалаторни бета2-агонисти с бързо действие и подобрява астматичните симптоми, включително през нощта, при по-ниска доза ICS. Най-добри за превенция на екзацербациите са комбинираните инхалатори, съдържащи едновременно ICS и LADA като budesonide/formoterol и fluticasone/salmeterol. Formoterol представлява LABA с бързо начало на действието, поради което в комбинация с ICS, е по-подходящ от salmeterol за овладяване на симптомите и превенция на астматичните пристъпи. Фиксираните комбинации от budesonide и formoterol в един инхалатор са най-ефективното средство едновременно за контролираща и облекчаваща терапия при възрастни и юноши с персистираща астма, чиято тежест налага поведение стъпка 3. При необходимост от step-up терапия, удвояването на дозата на ICS често е неефективно за постигане на контрол. Данни от проучвания показаха, че увеличаването на дозата ICS четири и повече пъти има при възрастни пациенти с екзацербация сходна ефективност с кратък курс на терапия със системен кортикостероид. При постигане на контрол се преминава към step-down терапия, която представлява намаляване с 50% на прилаганата средна или висока доза ICS през тримесечен интервал. Ако ICS се прилага заедно с LABA, се препоръч-ва първо да се намали дозата на инхалаторния кортикостероид наполовина и след това тази на дългодействащия бета2-агонист. След три месеца може допълнително да се намали дозата на ICS и приложението на LABA да се преустанови, но този подход може да доведе до загуба на контрол при пациенти, които са използвали до момента комбинирани инхалатори. При прилагане на умерена или висока доза ICS с други контролиращи средства, също се препоръчва първо да се намали дозата на инхалаторния кортикостероид с 50% и след това тази на другия медикамент. Терапията с контролиращи средства може да се преустанови само при случаи, които са асимптомни над една година при монотерапия с минимална доза ICS. (КП) * Предимствата на комбинираната терапия (бета2-агонист с продължително действие и ICS) за профилактика на астматичните пристъпи при средно тежка и тежка БА, бяха подкрепени от проучването OPTIMA (Oxis (formoterol) and Pulmicort (budesonide) Turbuhaler in the Management of Asthmа). Данните от него показват, че прибавянето на formoterol към терапията с budesonide (200 mcg/ден) е по-ефективно за намаляване на екзацербациите в сравнение с удвояване на дозата на budesonide, прилаган самостоятелно. Освен това, комбинираното лечение е довело до по-изразена редукция на симптомите през деня и нощта; до по-малка нужда от облекчаващи бронходилататори и до подобрено качество на живот. ** През 2005 година FDA изиска включването на допълнително предупреждение за повишен риск за свързана с астма смърт при приложението на дългодействащия бета2- агонист salmeterol. Предупреждението дойде след като голямо плацебо-контролирано проучване показа повишена смъртност при приложението медикамента - 13 смъртни случая (от 13176 пациенти) спрямо три в контролната група (от 13179 пациенти). Две ретроспективни проучвания - Salmeterol Or Corticosteroids (SOCS) и Salmeterol With and Without Inhaled Corticosteroids (SLIC) доказаха, че пациентите със специфичен генотип на бета2-рецептора (аргинин/аргинин полиморфизъм) имат нарушен терапевтичен отговор към salmeterol, независимо от употребата на инхалаторни кортикостероиди, което води до повишен риск за възникване на нежелани реакции, включително до риск за тежки екзацербации. *** Серумната концентрация на IgE (реагините) корелира до голяма степен с бронхиалната хиперреактивност и развитието на заболяването. IgE се свързват с високоспецифични рецептори (Fc-epsilon-RI), разположени върху мастоцитите или базофилните клетки, като експресията на Fc-epsilon-RI се определя от серумната концентрация на реагините. Мястото на свързване е C-epsilon-3 доменът на Fc-фрагмента. Fc-epsilon-RI се откриват и върху повърхността на дендритните клетки, особено на тези от II тип. Рецептори с по-нисък афинитет към IgE (Fc-epsilon-RII, CD23) се експресират върху тези клетки както и върху други антиген-представящи клетки. Omalizumab е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу IgE, което потиска имунния отговор при антигенна стимулация. То блокира C-epsilon-3 домена на Fc-фрагмента, като възпрепятства свободно циркулиращите IgE да се свързват с рецепторите си и да отключат каскада от събития (реакция на хиперсензитивност oт I тип). Лечението с оmalizumab води до значимо намаление на серумните нива на свободните IgE и до потискане на експресията на IgE-рецепторите върху базофилните и дендритните клетки. Още първите проучвания при пациенти с БА показват, че оmalizumab инхибира алерген-индуцираните промени в белите дробове по време на двете фази на бронхоконстриктивния отговор. Мета-анализ на осем рандомизирани клинични проучвания показа, че omalizumab, приложен подкожно като допълнителна терапия, намалява сигнификантно серумните нива на свободните IgE, необходимостта от инхалаторни кортикостероиди (от понижаване на дозите с 50% до пълното им преустановяване) и честотата на астматичните пристъпи. Пиковият ефект от лечението настъпва между 12 и 16 седмица, като отговор се наблюдава при две трети от пациентите, показаха данните от проучването GOAL (Gaining Optimal Asthma Control). **** GINA е основана през 1993 година като глобална инициатива за контрол и превенция на астмата. Последна ревизия на стратегията за контрол на заболяването при възрастни, подрастващи и деца под 5-годишна възраст бе публикавана през 2006. ***** CSS, наричан още алергична грануломатоза, e системен васкулит, описан за първи път през 1951 година от Jacob Churg и Lotte Strauss, като синдром, включващ астма, еофинофилия, фебрилно състояние и васкулит на различни органи. Много от неговите характеристики наподобяват тези на васкулита polyarteritis nodosa (PAN). Допълнителна информация за CSS можете да прочетете на http://vasculitis.med.jhu.edu/typesof/churgstrauss.html Използвани източници: 1. O’Byrne P. et al. Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma. The Lancet 2006; 368:794-803 www.thelancet.com 2. Holgate S. et al. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. The Lancet 2006; 368:780-793