Rosiglitazone намалява прогресирането към диабет тип 2



01/03/2007
Rosiglitazone (Avandia на GlaxoSmithKline) 8 mg/ден за три години намалява в сравнение с плацебо честотата на диабет тип 2 с 60% и повишава вероятността за възстановяване на нормогликемията с 60-70% при пациенти с нарушена глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс, или и двете*. Това показват резултатите от проучването Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM), докладвани на 42-ата годишна среща на European Association for the Study of Diabetes (EASD’2006) в Копенхаген и публикувани в списание The Lancet (1). Лечението с инхибитора на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) ramipril 15 mg/ден, обратно на очакванията, не повлиява прогресирането на нарушенията в глюкозната хомеостаза към диабет. Ramipril не се препоръчва като средство за превенция на диабет тип 2, но хората с нарушена глюкозна хомеостаза, които се лекуват с него поради други сърдечносъдови рискови фактори, могат да спечелят от тази терапия, тъй като тя повишава вероятността за възвръщане към нормогликемия, е основният извод от този клон на DREAM**. Приложението на rosiglitazone 8 mg/ден намалява значимо прогресирането към диабет в сравнение с плацебо, като от хиляда лекувани за три години той предпазва 144 от изява на заболяването. Честота на сърдечносъдовите събития е била сходна с контролите на плацебо, въпреки че малко повече пациенти от рандомизираните на тиазолидиндиона са развили нефатална сърдечна недостатъчност вероятно в резултат на ретенцията на течности и обемното обременяване. Групата на rosiglitazonе е получавала начална доза 4 mg еднократно дневно през първите четири месеца, след което 8 mg еднократно дневно до края на проследяването. В клона на DREAM, изследвал ефективността на Avandia, са участвали 5269 пациенти, на средна възраст 54.7 години (59.2% жени), които са били проследени за средно три години. Общо 50.5% от лекуваните с rosiglitazone са постигнали нормогликемия (дефинирана като плазмена глюкоза на 2-ия час след орално обременяване с глюкоза <7.8 mmol/l и плазмена глюкоза на гладно <6.1 mmol/l) спрямо 30.3% в групата на плацебо. Намалението на относителния риск за изявата на диабет с 60% при приложението на rosiglitazone в проучването DREAM е сходно с редукцията от 58%, постигана за три-четири години от промяната в начина на живот, установена от предишни интервенционни изследвания (Diabetes Prevention Program и Finnish Diabetes Prevention Study). Rosiglitazone изглежда, че превъзхожда в това отношение metformin, който бе свързан с почти наполовина по-малки превантивни възможности (-31% в Diabetes Prevention Program), както и acarbose (-25% в STOP-NIDDM). Липсата на значим ефект на rosiglitazone върху първичните сърдечносъдови събития в хода на DREAM, въпреки убедителното подобряване на глюкозната хомеостаза, може да се дължи на факта, че участниците са без предшестващо сърдечносъдово заболяване и имат нисък абсолютен кардиоваскуларен риск. Екстраполирайки данните от обсервационни проучвания, които показват, че намалението с 1.1 mmol/l на кръвната глюкоза на гладно води до понижаване на риска за сърдечносъдово заболяване с 20%, може да се очаква, че постигнататата редукция с 0.5 mmol/l при лекуваните с rosiglitazone в DREAM би трябвало да резултира в понижаване на кардиоваскуларния риск с около 8.6% (2). Eдин от въпросите, който тепърва ще получи отговор, е дали превантивният ефект на медикамента е дългосрочен. Данни от проучването Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS), продължило четири години, показаха, че ползите от промяната в начина на живот продължават най-малко три години след преустановяване на активната програма за интервенция (честотата на диабет тип 2 продължава да бъде с 36% по-малка в сравнение с контролите три години след това или общо с 43% за целия седемгодишен период на проследяване) (3). Нарушенията в глюкозната регулация (преддиабет) засягат около 8% от възрастното население в света, като 5-10% от всичките тези хора развиват клиничен диабет тип 2 годишно Инсулиновият сенситайзер (очувствител) е постигнал по-ниска гликемия на гладно с около 0.5 mmol/l и на 2-ия час след обременяване с около 1.6 mmol/l в сравнение с плацебо (p<0.0001 и за двете сравнения). Той е бил свързан също така с леко, но значимо намаление на артериалното налягане (p<0.0001) и на серумните нива на аланин аминотрасферазата (ALT). Разликите между двете групи са били потвърдени при финалните контролни изследвания, с изключение на ALT (стойностите са се различавали значимо само през първата година). Терапията с агониста на PPAR-gamma рецепторите е довела до увеличаване на теглото със средно 2.2 kg в сравнение с плацебо. Натрупването на допълнителна мастна тъкан е резултирало в повишаване на обиколката на ханша със средно 1.8 cm, но не и на обиколката на талията. Сътношението талия/ханш се е понижило значимо. Небходими са допълнителни проучвания, които да установят дали благоприятните метаболитни действия на инсулиновия очувствител могат да водят до редукция на сърдечносъдовите, бъбречните, ретиналните и другите здравни нарушения отвъд намалената честота на прогресиране на дисгликемията към диабет тип 2. (ДЯ) * Проведен е бил предварителен скрининг с орално обременяване със 75 g глюкоза (ОГТТ). Нарушена глюкоза на гладно е дефинирана като стойности на плазмената глюкоза на гладно между 6.1 и 7.0 mmol/l и на 2-ия час след обременяването <7.8 mmol/l, а нарушен глюкозен толеранс - като стойности на плазмената глюкоза на гладно <7.0 mmol/l и на 2-ия час след обременяването между 7.8 и 11.1 mmol/l. По време на рандомизацията, 57% са имали нарушен глюкозен толеранс, 14% - нарушена глюкоза на гладно и 29% и двете отклонения. Всички участници са получили сходни съвети за промяна в начина на живот за превенция на диабета. ** В клона на DREAM, изследвал профилактичните възможности на ramipril 15 mg/ден спрямо плацебо са участвали хора на възраст най-малко 30 години с нарушена глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс или и двете, но без предшестващо сърдечносъдово заболяване. Пациентите са проследени за средно три години, като първичен краен критерий за оценка е сборен показател от нововъзникнал диабет или смърт от всички причини. В края на третата година, е установена редукция на артериалното налягане и на чернодробните ензими, но не и значим благоприятен ефект върху първичния композитен краен показател. Въпреки това, подгрупови анализи са посочили по-голяма честота на обратно развитие към нормогликемия при лекуваните с ramipril, потвърждавайки че АСЕ инхибицията може да подобрява нивата на кръвната глюкоза. На хиляда лекувани с ramipril за три години, при 43 се постига възстановяване на нормогликемията. Използвани източници: 1. The Dream (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006, 368: 1096-1105 www.thelancet.com 2. Tuomilehto J., Warehan N. Glucose lowering and diabetes prevention: are they the same? Lancet 2006, 368: 1218-19 3. Lindstrom J., Illane-Parikka I., Aunola S., on behalf of the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006, 368: 1673-79