Нови перорални антикоагуланти могат да заместят warfarin и хепарините



01/03/2007

Нови перорални антикоагуланти се очертават като алтернатива на warfarin при хронични венозни и артериални тромботични състояния и вероятно могат да заместят хепарините при остри състояния, които са показани за антитромботична терапия.

Два такива медикамента се намират във фаза 3 клинични проучвания – инхибитор на фактор IIa dabigatran (Boehringer Ingelheim) и инхибитор на фактор Xа rivaroxaban (Bayer и Ortho-McNeil).

Dabigatran и rivaroxaban са разработени първоначално за профилактика на венозния тромбемболизъм в ортопедичната хирургия, но в момента се оценяват като средства за превенция на исхемичния инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (за заместване на warfarin) и като антитромботична терапия на остри коронарни синдроми (за заместване на хепарините и на останалите антитромбинови средства).

Въпреки това, клиницистите са внимателни по отношение на тази прогноза, след като ximelagatran (Exanta на AstraZeneca) – представител на същия клас като dabigatran, бе изтеглен от приложение в Европа поради чернодробна токсичност и получи отказ за одобрение в САЩ поради същата причина.

Редица други фирми имат перорални инхибитори на Xa инхибитори, които се намират в по-начален стадий на развитие от rivaroxaban, включително Bristol-Myers Squibb, Lilly,Yamanouchi и DuPont.

Субстанции с друг механизъм на действие, като инхибитор на фактор IXa – TTP889 (TransTech Pharma) и перорално активен усилвател на гликозаминогликана – odiparcil (GlaxоSmithKline), също се намират в етап на по-начално развитие.

Rivaroxaban в ортопедичната хирургия

Данните от фаза 2 клинично проучване, сравнило различни перорални дози rivaroxaban и подкожно инжектиран enoxaparin при 873 пациенти, подложени на елективно тотално заместване на тазобедрената става, бяха публикувани през ноември 2006 в списание Circulation (1). Двата медикамента са прилагани пет до девет дни след интервенцията.

Резултатите показват липса на значима дозозависима разлика между различните групи на rivaroxaban по отношение на ефективността на препарата, което според авторите се дължи на по-висока от очакваната ефикасност при прилагането на ниски дози.

Установена е била обаче значима дозозависима разлика по отношение на хеморагичните усложнения.

Rivaroxaban спрямо enoxaparin при подложени на ортопедична оперативна интервенция пациенти

„Rivaroxaban демонстрира профил на ефективност и безопасност, който е сравним с този на enoxaparin за тромбопрофилактика след тотално заместване на тазобедрената става, като позволява еднократно дневно перорално дозиране без необходимост от мониториране на коагулацията“, смятат авторите.

След оценка на съотношението полза/риск, дозата от 10 mg rivaroxaban еднократно дневно трябва да се изследва във фаза 3 клинични проучвания, е основната им препоръка.

Започна първото фаза 3 клинично проучване – RECORD, което ще оцени ефективността на rivaroxaban в доза 10 mg еднократно дневно за профилактика на венозен тромбемболизъм след голяма ортопедична интервенция, в което ще участват над 10 000 пациенти. Очаква се препаратът да бъде одобрен за прилагане с това показание още в края на тази година в Европа и през 2008 в САЩ.

Новите антикоагулантни терапии като rivaroxaban притежават редица атрактивни характеристики като: перорално приложение, еднократно дневно дозиране, бързо начало на действието, липса на необходимост за мониториране на коагулацията (2).

Планирано е провеждането и на мащабно фаза 3 клинично проучване (ROCKET) на rivaroxaban при пациенти с предсърдно мъждене, както и на изследвания на медикамента за лечение на остри коронарни синдроми.

Краткосрочният прием на rivaroxaban не води до по-голяма честотата на повишаване на аминотрасферазите в сравнение с enoxaparin, показват резултатите от публикуваното фаза 2 клинично проучване (1).

Въпреки това, при двама от лекувните с rivaroxaban пациенти са наблюдавани неблагоприятни чернодробни странични ефекти. При единия от тях – повишаване на аланин аминотрансферазата и билирубина рано след започване на лечението, а при другия – ранно и персистиращо повишаване на аланин аминотрасферазата.

Не е ясно дали промените в чернодробните ензими са свързани с приложението на rivaroxaban, но пациентите са били без данни за чернодробно заболяване преди това.

Ще има ли dabigatran по-добра съдба от ximelegatran?

Вторият медикамент – dabigatran се намира в малко по-напреднал стадий на развитие от rivaroxaban като също се оценява за тромбопрофилактика при пациенти с ортопедична операция, за превенция на инсулта при болни с предсърдно мъждене или като антитромбинова терапия при остри коронарни синдроми.

Поради връзката му с ximelegatran, той се наблюдава внимателно за евентуална чернодробна токсичност. До момента не е ясно дали чернодробната хепатотоксичност, свързана с ximelagatran, е клас ефект или не, както и какъв е отговорният механизъм затова. (ДЯ)

Използвани източници:

1. Eriksson B., Borris L., Dahl O. et al. A once-daily, oral, direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006, 114: 2374-2381 http://circ.ahajournals.org

2. Mahaffey K., Becker R. The scientific community’s quest to identify optimal targets for anticoagulant pharmacotherapy. Circulation 2006, 114: 2313-2316