Лекарствена безопасност



01/03/2007
FDA обяви промени в лекарствените инструкции, отнасящи се до безопасността и нежелани странични ефекти на следните медикаменти (1): - levetiracetam таблетки и разтвор за перорален прием, прилаган като допълваща терапия, може да доведе до хематологични нарушения, сомнолентност и поведенчески аномалии при пациенти над 12-годишна възраст с ювенилна миоклонусна епилепсия (JME). Въпреки това, общият профил на безопасност на медикамента е сходен с този, наблюдаван при лечението на подрастващи и възрастни с миоклонични гърчове. Хематологичните нарушения от приложението му при възрастни пациенти с парциални гърчове са редки, но статистически значими, в сравнение с плацебо и се изразяват в намаление на броя на еритроцитите, хемоглобина и хематокрита. При деца с парциални гърчове се наблюдава незначително намаление на броя на левкоцитите и неутрофилите. Сомнолентност е регистрирана при 11.7% от лекуваните с levetiracetam пациенти срещу 1.7% в плацебо групата, показаха резултатите от двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Макар това да не е довело до прекратяване на терапията, то е наложило редуциране на дозите на медикамента. Непсихотичните поведенчески нарушения (агресия и възбуда) и нарушенията в настроението също са били по-чести в групата с levetiracetam в сравнение с плацебо (съответно 5% срещу 0% и 6.7% срещу 3.3%). При 5% от болните, на които е приложен медикаментът, се е наложила корекция на дозировката или прекратяване на терапията поради неспокойство, депресия и раздразнителност. В Европа levetiracetam е одобрен за допълваща терапия при парциални гърчове със или без вторична генерализация при възрастни и деца на възраст над четири години с епилепсия, и за допълваща терапия при JME при възрастни и подрастващи на възраст над 12 години. Може да се прилага и като интравенозна инфузия (концентрираният разтвор е 100 mg/ml). В САЩ levetiracetam е одобрен през 1999 година за приложение при възрастни и деца над четиригодишна възраст с парциални гърчове в таблетна форма от 250, 500, 750 и 1000 mg, както и като орална суспензия (100 mg/ml). - ropivacaine може да доведе до редки случаи на сърдечен арест, когато се прилага за регионална анестезия и периферни нервни блокове. По-голямата част от регистрираните случаи се дължат на инцидентно интравазално инжектиране на локалния анестетик при възрастни или хора със съпътстващи сърдечни заболявания. Реанимацията на част от пациентите е била трудна и е изисквала продължителни усилия. Ropivacaine се прилага за епидурална анестезия, продължително следоперативно обезболяване, периферни нервни блокове и локална инфилтрация. - methadone може да доведе до тежки неблагоприятни странични ефекти (респираторна депресия, ритъмни нарушения и смърт), които се дължат на прием на свръхдоза, лекарствени взаимодействия и кардиотоксичност. При приложение на медикамента е необходимо добро познаване на фармакологичните му свойства, дозировката и препоръките за мониториране на терапията, се казва в изявление на FDA. Methadone трябва да се предписва само на пациенти с умерена и тежка болка, която не се повлиява от първа линия терапия. Обезболяващият ефект на methadone е 4-8 часа, но полуживотът и клирънсът му са значително по-дълги – 8-59 часа. Поради това, болните могат да имат нужда от повторна доза преди methadone да е елиминиран изцяло от организма. До токсични нива може да се достигне след прием на свръхдоза, при съпътстваща терапия с лекарства, намаляващи елиминацията му (инхибитори на CYP450 – ketokonazole, erythromycin, sertraline, fluvoxamine, voriconazole), или средства, засилващи токсичността му (алкохол, депресанти на ЦНС). - amiodarone таблетна форма води до риск за остро белодробно увреждане, което може да започне дни или седмици след перорален прием със или без предхождаща начална интравенозна инфузия. Находката се изразява в белодробни инфилтрати, бронхоспазъм, фебрилитет, диспнея, кашлица, хемоптиза, хипоксия и в редки случаи – дихателна недостатъчност и смърт. Тези данни са от постмаркетингови проучвания на медикамента. Успоредно с това, FDA предупреди за неблагоприятни лекарствени взаимодействия на amiodarone с loratadine, trazodone и clopidogrel. Регистрирани са и случаи на хипертироидизъм, възли и рак на щитовидната жлеза. Хипертироидизъм се установява при 2% от получавалите amiodarone като най-често той се развива при предхождащ недостатъчен прием на йод с храната. Индуцираният от amiodarone хипертироидизъм може да доведе до тиреотоксикоза и/или ритъмни нарушения. FDA препоръча при новопоявили се ритъмни нарушения да се подозира развитието на хипертироидизъм. Amiodarone се метаболизира от чернодробния цитохром P450 3A4 изоензим (CYP3A4), поради което лекарства, инхибиращи CYP3A4, повишават серумните концентрации на медикамента. Едновременното му приложение с loratadine (антихистаминов препарат) и trazodone (антидепресант), които също се метаболизират от CYP3A4, води до удължаване на QT интервала и torsades de pointes. Amiodarone намалява антиагрегантния ефект на clopidogrel, тъй като последният се метаболизира до активна форма от CYP3A4. Amiodarone е клас 3 антиаритмичен медикамент, който се използва при камерна фибрилация и хемодинамично нестабилна камерна тахикардия. Поради риск за тежки неблагоприятни странични ефекти, amiodarone трябва да се прилага само при ритъмни нарушения, рефрактерни на друга терапия или когато алтернативната терапия не се толерира от пациента. Amiodarone се използва и за лечение на дисфункция на синусовия възел, водеща до тежка брадикардия, AV блок втора и трета степен и синкоп в резултат на брадикардия. - fluoxetine има адитивен ефект върху серотониновото ниво, което може да доведе до животозастрашаващ серотонинов синдром при пациенти, които получават серотонинергични медикаменти (5-хидрокситриптамин рецепторни агонисти – триптани) или лекарства, повлияващия серотониновия метаболизъм (МАО инхибитори). FDA предупреди, че едновременното приложение на fluoxetine и MAO инхибитори е противопоказано, а комбинирането с други SSRI, инхибитори на обратното залавяне на serotonin/noradrenalin или серотониновия прекурсор tryptophan, не е препоръчително. Fluoxetine трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с други лекарства, които повлияват серотониновата система като антибиотика linezolid (обратим неселективен MAO инхибитор), литий, tramadol и триптани. Fluoxetine се прилага за лечение на значими депресивни състояния, обсесивно-компулсивни нарушения, панически разстройства, bulimia nervosa и депресивни епизоди свързани с биполярни нарушения. - metoprolol tartrate (таблетки и инжекционен разтвор) е противопоказан при пациенти със синдром на болния синусов възел, тежка периферна съдова болест и феохромоцитом. Монотерапията на феохромоцитом с бета-блокери е свързана с парадоксално увеличение на кръвното налягане, поради което на нуждаещи се от лечение с metoprolol трябва да се включат алфа-блокери. FDA предупреди, че някои инхалационни анестетици могат да засилят кардиодепресивните ефекти на metoprolol и другите бета-блокери. Все още не е ясно дали терапията с бета-блокери трябва да се спре преди големи хирургични интервенции. Нарушеният отговор на сърцето към рефлекторни адренергични стимули повишава риска при обща анестезия. Въпреки че metoprolol е компетитивен инхибитор на бета-рецепторните агонисти и ефектът му се неутрализира от приложението на такива (dobutamine и isoproterenol), при пациентите може да се развие тежка и продължителна хипотония. Подобни са и проблемите с интраоперативното поддържане на нормална сърдечна честота. Metoprolol е показан за лечение на хипертония и дългосрочна терапия на стенокардия, за намаление на сърдечносъдовата смъртност при хемодинамично стабилни пациенти с диагностициран или суспектен остър миокарден инфаркт. - lamotrigine води до повишен риск за реакции на свръхчувствителност и полиорганна недостатъчност, предупреди FDA. Най-честите прояви са били тежки обриви, които са налагали хоспитализация и прекратяване на терапията. Резултати от клинични проучвания сочат, че честотата на тези обриви (включително синдром на Steven-Johnson) е около 0.8% при деца на възраст до 16 години и 0.3% при възрастни, които получават медикамента като допълваща терапия при епилепсия. При болни с биполярни разстройства честотата на тежки обриви е 0.08%, когато lamotrigine е прилаган като самостоятелно лечение и 0.13% - когато е като допълваща терапия. Повечето от тежките усложнения са се развили 2-8 седмици след началото на терапията, а в изолирани случаи – след шест месеца. Тъй като не е възможно да се предвиди тежестта на страничните ефекти, FDA препоръча лечението с lamotrigine да се прекрати при първата поява на обриви, макар че и това не дава достатъчна гаранция за ефективна превенция. В американския регулаторен орган са постъпили и съобщения за тежки реакции на свръхчувствителност, някои от които са били животозастрашаващи (полиорганнна недостатъчност, чернодробни нарушения, ДИК синдром). Съобщената честота на полиорганна недостатъчност с фатален изход е два случая на 3796 възрастни пациенти и 4 на 2435 педиатрични пациенти, които са получавали lamotrigine за лечение на шизофрения. Няма информация за смъртни случаи, когато медикаментът е прилаган за терапия на биполярни разстройства. Lamotrigine е основно допълващо средство при парциални гърчове, генерализирани гърчове при синдрома на Lennox-Gastraut и първично генерализирани тонично-клонични гърчове при възрастни и деца на възраст над две години. - aripiprazole e свързан с редки случаи на невролептичен малигнен синдром, предупреди FDA. Симптомите включват хиперпирексия, мускулна ригидност, променен ментален статус и белези на нестабилност на автономната нервна система. Възможно е повишаване на СРК, миоглобинурия и остра бъбречна недостатъчност. Въпреки липсата на единно мнение за специфичното лечение на неусложнен невролептичен синдром, терапията трябва да включва незабавно спиране на медикамента. Приемът на aripiprazole може да доведе и до повишен риск за ортостатична хипотония, най-вероятно в резултат на алфа1-адренергичен антагонизъм. Aripiprazole се прилага за лечение на шизофрения и остри маниакални/смесени епизоди, свързани с биполярни разстройства. - fexofenadine, приет заедно със сок от грейпфрут или портокал, има намалена терапевтична ефективност. Данните са от фаза 3 клинични проучвания, резултатите от които показват намалена (с 36%) бионаличност на медикамента. Вероятно подобни ефекти имат и други плодови сокове (например ябълков). За постигане на максимален ефект от терапията, fexofenadine трябва да се приема с вода, е препоръката на FDA. Пероралният разтвор на fexofenadine се използва при сезонен алергичен ринит при деца на възраст 2-11 години, както и при неусложнена хронична идиопатична уртикария във възрастта от шест месеца до 11 години. Таблетната лекарствена форма се използва при сезонен алергичен ринит и хронична идиопатична уртикария при възрастни и деца над шест години. - duloxetine, в комбинация с други серотонергични медикаменти (включително 5-хидрокситриптамин рецепторни агонисти – триптани) или лекарства, повлияващи серотониновия метаболизъм (включително МАО инхибитори), води до повишен риск за серотонинов синдром. Duloxetine се класифицира като инхибитор на обратното залавяне на серотонин/норадренелин. Серотониновият синдром се проявява с промени в менталния статус (тревожност, халюцинации и кома), нестабилност на автономната нервна система (тахикардия, променливо кръвно налягане, хипертермия), невромускулни отклонения (хиперрефлексия, нарушена координация) и/или гастроинтестинални нарушения (гадене, повръщане, диария). Едновременният прием на duloxetine и МАО инхибитори за лечението на депресия е противопоказано, а употребата на серотонинови прекурсори (например tryptophan) не е препоръчително, е становището на FDA. С повишено внимание медикаментът трябва да се прилага с лекарства, които повлиява серотониновата невротрансмитерна система, като антибиотика linezolid (обратим неселективен МАО инхибитор), lithium, tramadol и триптани (за лечение на мигрена). Duloxetine капсули със забавено освобождаване е индициран при значими депресивни нарушения и при лечението на болка, в резултат на диабетна периферна невропатия. (ИТ) Използван източник: 1. FDA MedWatch. www.fda.gov/medwatch