Патофизиологична база за фармакотерапия на диабет тип 2



01/02/2007
Какво е диабет тип 2? - Хипергликемия на гладно и постпрандиално в резултат на двоен дефект: - бета-клетъчна дисфункция, водеща до нарушена инсулинова секреция - инсулинова резистентност, водеща до намалено инсулиново действие - Заболяване, свързано със: - затлъстяване - отклонения в липидния метаболизъм - съдова патология - Етиология и специфичен молекулярен механизъм – неизвестни - Генетична основа - висока конкордантност при монозиготни близнаци (80%) - фамилна анамнеза - висока честота в определени етнически групи - Силна връзка с фактори на околната среда - консумацията на храни с високо съдържание на калории и наситени мастни киселини - заседнал начин на живот Диабет тип 2 се характеризира с: - варираща степен на инсулинова резистентност на периферните тъкани (скелетни мускули, мастна тъкан) и на черния дроб - дисфункция на панкреасните острови на Langerhans (бета-клетки и алфа-клетки) Основната връзка между затлъстяването и диабет тип 2 е инсулиновата резистентност, като колкото повече висцерална мастна тъкан има даден човек, толкова по-висока е неговата инсулинова резистентност. Диабет тип 2 – двоен хормонален дефект? При хората без диабет бета-клетките секретират инсулин, а алфа-клетките – глюкагон, като двата хормона се отделят в правилното време и в правилното количество. При диабет тип 2 има дисфункция и на двата вида клетки в островите на Langerhans, в резултат на което се секретира по-високо ниво на глюкагон и недостатъчно ниво на инсулин. Това води до дисбаланс в глюкозната хомеостаза (хипергликемия). Постепенното намаляване на бета-клетъчната маса се свързва с прогресирането на заболяването. Бета-клетъчна дисфункция - Полигенен дефект - Абнормна чувствителност към глюкозата - липса на първа фаза на инсулинов отговор към глюкозата (плоска крива на инсулинова секреция в ранния постпрандиален период, което води до постпрандиална хипергликемия) - Нарушен отговор към неглюкозни секретагози - намален инкретинов ефект - Ограничен капацитет за секреция на инсулин - намалена бета-клетъчна маса - Неспособност за компенсиране на инсулиновата резистентност - Прогресивно влошаване - глюкозна токсичност (хипергликемия) и липидна токсичност (повишени нива на свободни мастни киселини и акумулиране на триглицериди в островите) - островна амилоидоза (амилоидни плаки, амилоидна токсичност) Намалената бета-клетъчна чувствителност към глюкозата е едно от първите нарушения, възникващи при диабет тип 2. Адекватната първа фаза на инсулинова секреция е необходима за бързо потискане на чернодробната продукция на глюкоза. Липсата на ранен инсулинов отговор към глюкозата е не само маркер за диабет, но участва в патофизиологията на заболяването. Алфа-клетъчна дисфункция - Пациентите с диабет тип 2 имат: - хиперглюкагонемия - намалена чувствителност на алфа-клетките към глюкозата - Хиперглюкагонемията стимулира чернодробната продукция на глюкоза и това води до хипергликемия на гладно Повишените нива на глюкагон имат патофизиологична роля при диабет тип 2. Изводи - Диабет тип 2 има генетична основа и зависи от фактори на околната среда, които играят основна роля за неговото развитие - Инсулиновата резистентност е свързана с висцералното (абдоминалното) затлъстяване, като и двете нарушения са чест компонент на диабет тип 2 - Дисфункцията на островите на Лангерханс води до нарушена секреция на инсулин и глюкагон (двоен хормонален дефект) и е есенциална за появата на абнормална глюкозна регулация Комбинираната терапия е по-скоро правило, отколкото изключениепри диабет тип 2 Данните от проспективното британско проучване UKPDS показаха, че три години след диагностицирането на диабет тип 2 половината от пациентите се нуждаят от комбинирана терапия за поддържане на гликемичните цели (HbA1c<7%), а девет години след появата на заболяването – две трети. Периодът между установяването на стойности на HbA1c>8% и включването на допълнително антидиабетно средство е средно 14.5 месеца при пациентите на монотерапия с метформин и 20.5 месеца при получаващите сулфонилурейни препарати, посочиха резултатите от друго проучване. Намаляването на нивото на HbA1c с 1% води до понижаване на риска за свързани с диабета крайни резултати с 21%, на миокардния инфркт с 14%, на инсулта с 12% и на микроваскуларните усложнения с 37%, установи UKPDS. При пациентите с диабет тип 2 трябва рано да се постигнат прицелните нива на HbA1c (<7%, според Aмериканска диабетна асоциация, <6.5% според Международна диабетна федерация – Европейски съюз) и контролът да се поддържа дългосрочно. Пероралните антидиабетни средства действат по един от следните механизми: - СУП (glimepiride, gliclazide, glipizide, glibenclamide) – повишават инсулиновата секреция - глиниди (repaglinide, nateglinide) – повишават инсулиновата секреция - metformin – намалява глюкозната продукция в черния дроб (потиска хепаталната глюконеогенеза и гликогенолиза) - тиазолидиндиони, (rosiglitazone, pioglitazone) – подобряват периферната инсулинова чувствителност и поемането на глюкозата, намаляват нивата на свободните мастни киселини - алфа-глюкозидазни инхибитори (acarbose) – забавят интестиналната абсорбция на глюкозата - инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или глиптини (одобрен е само sitagliptin) – повишават ендогенните нива на активен глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), тъй като потискат неговото разграждане от ензима DPP-4* GLP-1 има множествени физиологични ефекти, които могат да подобряват гликемичния контрол при диабет тип 2: - увеличава глюкозо-зависимата секреция на инсулин от бета-клетките (инсулинотропен ефект) - потиска секрецията на глюкагон от алфа-клетките (глюкагоностатичен ефект) - забавя изпразването на стомаха и абсорбцията на глюкоза в червата - усилва чувството за засищане чрез рецептори в хипоталамуса (анорексигенен ефект) - подобрява инсулиновото действие в скелетните мускули - индуцира бета-клетъчната пролиферация, диференциация и неогенеза; намалява апоптозата на бета-клетките при животински модели на диабет При пациентите с диабет тип 2 е установена намалена секреция на GLP-1 с 20-25%, както и нарушен отговор на бета-клетките към неговото действие. GLP-1, поради своите остри метаболитни ефекти (подобрява гликемията) и дългосрочни благоприятни действия, може да води до забавяне на прогресивната загуба на бета-клетъчна маса, а това означава и на еволюцията на диабет тип 2. Инхибиторите на DPP-4 понижават хипергликемията при диабет тип 2, като увеличават нивата на ендогенния активен GLP-1. Тъй като ефектите на инкретиновия хормон GLP-1 са глюкозозависими, тези медикаменти не водят до повишен риск за хипогликемия. Sitagliptin е разрешен да се прилага еднократно дневно като монотерапия или като допълнителна терапия с метформин или тиазолидиндиони. Инсулиновите секретагози (repaglinide, СУП) и метформин имат сходен ефект върху нивото на HbA1c – редукция с максимално 1.5-2.5%. Увеличаването на теглото и хипогликемията са основните странични действия на инсулиновите секретагози, докато диспепсията, диарията и лактатната ацидоза – на метформин. Nateglinide понижава HbA1c с 0.5-1.5%, тиазолидиндионите – с 1 до 2%, алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose) – с 0.5 до 1.0%, sitagliptin – с 0.6 до 1.4%, като не води до промяна в теглото и до периферни отоци. Съвременният алгоритъм за лечение на диабет тип 2 представлява стъпалообразно прогресивно включване на медикаменти с различен механизъм на действие, започвайки с монотерапия (метформин е средство на първи избор), преминавайки към комбинирана терапия или към инсулиново лечение - в комбинация с перорални средства или самостоятелно. Основната цел на подобен модел е да се нормализират 24-часовите нива на кръвната глюкоза, да се намали инсулиновата резистентност и да се подобри метаболитният статус. Изводи - Патогенезата на диабет тип 2 се характеризира с множествени метаболитни нарушения като: - затлъстяване (предимно в абдоминалната област) - инсулинова резистентност на ключови тъкани (черен дроб, скелетни мускули и мастна тъкан) - дисфункция на панкреасните острови, която от своя страна води до нарушена инсулинова секреция, глюкагонова дисрегулация и структурни лезии (загуба на бета-клетъчна маса поради апоптоза и некроза) - Инсулиновата резистентност и хипергликемията участват в прогресивното намаляване на бета-клетъчната функция поради липотоксичност (повишени нива на свободни мастни киселини и акумулиране на триглицериди в островите) и глюкозна токсичност Диета, диета и пак диета... Интервенцията за промяна в начина на живот чрез диета (мазнини до 30% от общите дневни калории, наситени мастни киселини под 10%, фибри 14 g/1000 кcal) и редовната, всекидневна физическа активност (150 минути седмично) трябва да се провежда още в стадия на преддиабет (при пациенти с наднормено тегло и нарушена глюкоза на гладно или нарушен глюкозен толеранс). Да се насърчава консумацията на пълнозърнести храни и храни с нисък гликемичен индекс, които са с високо съдържание на фибри. Не се препоръчва назначаването на медикаментозна глюкозопонижаваща терапия. Загубата на 5 до 7% от изходното тегло и редовната физическа активност намаляват при хората с нарушен глюкозен толеранс риска за появата на диабет тип 2 с 58% за четири години. При пациентите с диабет тип 2 като източници на въглехидрати да се предпочитат плодове, зеленчуци, пълнозърнести храни и нискомаслено мляко, да се ограничи приемът на наситени мастни киселини под 7% и на холестерол под 200 mg/ден, да се избягват технологично хидрогенираните (транс) мазнини и да се консумира два пъти седмично риба (непържена). Да се осигури внос на 14 g фибри на 1000 калории. По отношение на хранителните добавки с витамини и минерални вещества препоръките не се различават от тези за общата популация, с изключение на случаите с дефицитни състояния. Нисковъглехидратните диети (въглехидрати <130 g/ден), не са подходящи при хората с диабет поради техните неуточнени дългосрочни ефекти върху липидния профил и сърдечносъдовия риск. Не се препоръчва използването на подобни диети за контрол на кръвната глюкоза. Пациентите с диабет, които нямат придружаващи заболявания или усложнения (нефропатия) могат да консумират същите количества протеини (15-20% от общите дневни калории) и алкохол, колкото и останалото население. Препоръките по отношение на некалоричните подслаждащи средства също не се различават. Диетичният режим, наричан още медицинска хранителна терапия, при всеки пациент с диабет трябва да бъде изготвен от квалифициран нутриционист. Правилното му прилагане може да доведе до понижаване на HbA1c с 1-2% при диабет тип 2, като подобрението се наблюдава след около три-шест месеца. Препоръчва се понижаване на изходното тегло с 5-10%. Ограничаването на вноса на енергия с 500-1000 kcal/ден осигурява загуба на 0.5-1 kg телесно тегло на седмица и постига редукция на изходното ниво с 10% за около шест месеца. Намаляването на индекса на телесна маса при пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване (от 35.5 на 29.5 kg/m2) бе свързано със значимо подобряване на инсулиновата секреция в резултат на повишаване на чувствителността на бета-клетките към глюкозата. Данни от хистологични изследвания на панкресна островна тъкан показаха, че хората със затлъстяване имат хипертрофия и хиперплазия на бета-клетките в сравнение с контролите. Целта на този процес е да се осигури допълнителна секреция на инсулин, която да компенсира инсулиновата резистентност. Неадекватната бета-клетъчна компенсация поради задълбочаване на секреторния дефект води до прогресивно повишаване на гликемията – последователно се развиват фазите на нарушен глюкозен толеранс (преддиабет) и изявен диабет. Нарушеният глюкозен толеранс показва неспособност на бета-клетките да компенсират инсулиновата резистентност. (ДЯ) Изводи - Промяната в начина на живот е крайъгълен камък в първичната профилактика и лечението на диабет тип 2. Загубата на тегло подобрява инсулиновата чувствителност и намалява хипергликемията - Коригирането на тези две нарушения може да доведе до подобряване на бета-клетъчната функция поради намаляване на метаболитната токсичност (глюколипотоксичност) * GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e инкретинов хормон, изграден от 30 аминокиселини. Той се кодира от проглюкагоновия ген и се секретира от L-клетките на илеума в отговор на постапващите в червата хранителни вещества. Разгражда се от ензима DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) за няколко минути (80% за една-две минути) до биологично инертна форма, поради което не може да се използва за антидиабетно лекарство. Инкретиновият ефект е необходим за нормалната функция на панкреасните алфа- и бета-клетки. При пациентите с диабет тип 2 има намален инкретинов ефект и фармакологичното коригиране на това нарушение може да подобри гликемичния контрол. Първият инхибитор на DPP-4 – sitagliptin (Januvia на Merck & Co) получи одобрение през октомври 2006 от FDA да се прилага в САЩ самостоятелно или като втора терапия (в комбинация с метформин или с тиазолидиндиони) за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Втори представител на глиптините – vildagliptin (Galvus на Novartis) също се оценява в момента от FDA за терапия на диабет тип 2 при сходни индикации. Тези медикаменти могат да се прилагат перорално еднократно дневно (за разлика от инкретиновия миметик exenatide, който е полипептид и поради това трябва да се инжектира). Exenatide (Byetta на Amylin Pharmaceuticals и Eli Lilly) е аналог на GLP-1, поради което наподобява действието на естествения инкретинов хормон. Аналозите на GLP-1 постигат по-изразено и по-продължително инкретиново действие в сравнение с инхибиторите на DPP-4, което вероятно е причина за нежелани ефекти върху централната нервна система – гадене и повръщане. Инхибиторите на DPP-4 имат неутрален ефект върху теглото и се свързват с нисък риск за хипогликемия. Еxenatide води до загуба на тегло и до повишена честота на хипогликемиите, особено в комбинация със сулфонилурейни препарати. За допълнителна информация: Янкова Д. Инкретините – нова терапевтична парадигма при диабет тип 2. Доктор Д 2005, 2/лято http://mbd.protos Янкова Д. Дебютира първият инкретинов миметик за лечение на диабет тип 2. Доктор Д 2005, 2/лято Januvia (sitagliptin) получи одобрение от FDA за лечение на диабет тип 2. MD 2006, 9/ноември Първият инхибитор на дипептидил пептидаза-4 е одобрен за лечение на диабет тип 2, Доктор Д 2006, 4/зима Използвани източници: 1. Pratley R., Salsali A., Matfin G. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 with vidagliptin: a potential new treatment for type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis 2006, 6: 150-156www.bjdvd.co.uk 2. Resurrecting the beta cell in type 2 diabetes: examining tomorrow’s breakthroughs todaywww.medscape.com/viewarticle/544820 3. Can islet cell function be improved through incretin enhancement? Novel mechanisms for achievingwww.medscape.com/viewarticle/543433 4. Nutrition recommendations and interventions for Diabetes–2006. A position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006, 29: 2140-2157 http://care.diabetesjournals.org