Нови указания за лечение на хипергликемията при диабет тип 2



01/02/2007
Нови препоръки за контрол на хипергликемията при диабет тип 2 и консенсусен алгоритъм за начална и допълнителна терапия при това заболяване бяха разработени съвместно от Американската диабетна асоциация (ADA)* и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD)** и публикувани през 2006 успоредно в изданията на двете организации - Diabetes Care и Diabetologia (1, 2). Резюме на документа и предложеният терапевтичен алгоритъм бяха представени и в зимния брой на списание Доктор Д (3). “Епидемията от диабет тип 2 в края на ХХ и началото на ХХI век и познанията, че постигането на специфични гликемични цели може значително да намали заболеваемостта, превърнаха ефективното лечение на хипергликемията в първи приоритет”, пишат авторите на документа. Установено бе, че поддържането на стойности на кръвната глюкоза колкото се може по-близки до недиабетните граници има силно благоприятно влияние върху свързаните с диабета специфични усложнения – ретинопатия, нефропатия и невропатия както при диабет тип 1, така и при диабет тип 2, като по-интензивната стратегия за контрол на хипергликемията и хипертонията при диабет тип 2 доказа, че намалява честотата на усложненията. Първичната цел при диабет тип 2 е да се постигнат и поддържат нива на кръвната глюкоза колкото е възможно по-близки до недиабетните стойности или нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) <7% и дори <6.5%, ако това не води до значима хипогликемия. Нива на HbA1c =/>7% са сигнал, че е необходимо да се назначи терапия или да се промени прилаганото до момента лечение. Изборът на специфични антихипергликемични средства трябва да става въз основа на тяхната глюкозопонижаваща ефективност, допълнителните им възможности (отвъд антихипергликемичното действие) да намаляват сърдечносъдовите рискови фактори, профила на безопасност и цената им. Немедикаментозната интервенция за промяна в начина на живот включва спазване на диета, загуба на тегло и увеличаване на физическата активност, като тези мерки трябва да бъдат предприети незабавно след диагностицирането на диабет тип 2 и да бъдат изполвани дългосрочно за поддържане на по-добър метаболитен контрол. Ефективното намаляване на теглото, поради плейотропните ползи, добрия профил на безопасност и ниската цена, е икономически най-ефективното средство за лечение на диабет тип 2, се казва в указанията. Алгоритъмът за контрол на хипергликемията при диабет тип 2 включва следните стъпки: - Първа стъпка (начална терапия): Промяна в начина на живот за намаляване на теглото и увеличаване на физическата активност. Тази интервенция има ниска цена и води до много ползи, но в повечето случаи е неуспешна още през първата година след диагностицирането на диабет тип 2. Прилагането на metformin има малко влияние върху теглото и не е скъпо, но може да води до стомашночревни странични действия и рядко се свързва с лактатна ацидоза. - Втора стъпка (допълнителна терапия): Тъй като липсва консенсус кой да бъде вторият медикамент, който да бъде добавен към metformin, може да се избира между инсулин, сулфонилуреен препарат или тиазолидиндион. Инсулинът не е скъп, подобрява липидния профил и няма ограничение в дозите. Той обаче се прилага с подкожни инжекции и налага самоконтрол на кръвната глюкоза. Може да причинява хипогликемия и наддаване на тегло. Сулфонилурейните препарати също не са скъпи, но водят до увеличаване на теглото и до хипогликемия. Въпреки това, тежка хипогликемия настъпва относително рядко при тяхното прилагане. Дългодействащите представители на този клас като glibenclamide (glyburide) и glipizide с удължено освобождаване се свързват с по-висок риск за хипогликемия в сравнение с glipizide, glimepiride и gliclazide. Тиазолидиндионите могат да подобряват липидния профил (pioglitazone превъзхожда в това отношение rosiglitazone), но са скъпи и водят до задръжка на течностти и до увеличаване на теглото. - Други лекарства: Алфа-глюкозидазните инхибитори имат неутрален ефект върху теглото, но често причиняват стомашночревни странични реакции, изискват трикратно дневно дозиране и са скъпи. Агонистът на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) - еxenatide води до загуба на тегло, но трябва да се прилага инжекционно два пъти дневно, води до гадене, има висока цена и клиничният опит с този нов медикамент, наричан още инкретинов миметик, е все още малък. Глинидите имат кратка продължителност на действие, но са скъпи и обикновено налагат трикратно дневно дозиране - с всяко хранене. Repaglinide е по-ефективен за намаляване на нивата на хемоглобин A1с от nateglinide. Pramlintide постига редукция на теглото, но се прилага инжекционно и налага трикратно дневно дозиране. Освен това причинява чести стомашночревни странични ефекти, има висока цена и клиничният опит с него е малък. За начална терапия да се използва интервенция за промяна в начина на живот и metformin. Когато прицелните гликемични нива не могат да бъдат постигнати или поддържани с началната терапия (нивото на HbA1c остава =/>7%), да се добавя бързо втори антидиабетен препарат. Обзор на антидиабетните средства - Metformin: намалява чернодробната продукция на глюкоза и понижава кръвната глюкоза на гладно; като монотерапия редуцира нивото на гликирания хемоглобин със средно 1.5% без да причинява хипогликемия, включително и при хора с преддиабетна хипергликемия; лактатната ацидоза е много рядко усложнение. - Сулфонилурейни препарати (СУП): увеличават инсулиновата секреция; като монотерапия намаляват нивото на гликирания хемоглобин със средно 1.5%; тежката хипогликемия е рядко усложнение, но може да се очаква наддаване на тегло със средно 2 kg. - Тиазолидиндиони (глитазони): увеличават чувствителността на периферните тъкани към инсулина - инсулинови сенситайзери или очувствители; като монотерапия намаляват нивото на гликирания хемоглобин с 0.5% до 1.4%; могат да водят до задръжка на течности и до увеличаване на теглото. - Глиниди: подобно на СУП, стимулират инсулиновата секреция (инсулинови секретагози), но имат по-кратък полуживот (0.5-2 часа) поради което се прилагат с всяко от трите основни хранения като се спазва правилото „има хранене – взима се таблетка, няма хранене – приемът на таблетката се пропуска”. Repaglinide има равностоен на метформин и СУП глюкозопонижаващ ефект – като монотерапия намалява нивото на гликирания хемоглобин със средно 1.5%. Сходно на СУП, глинидите водят до увеличаване на теглото, но се свързват с по-нисък риск за хипогликемия. Те са бързодействащи инсулинови секретагози, като nateglinide има по-леко хипогликемизиращо действие от repaglinide. - Aлфа-глюкозидазни инхибитори: забавят разграждането на полизахаридите в проксималната част на тънкото черво, поради което намаляват постпрандиалната кръвна глюкоза, без да причиняват хипогликемия; като монотерапия понижават нивото на гликирания хемоглобин с 0.5% до 0.8%; гастроинтестиналните странични ефекти са причина за преустановяване на приема на тези медикаменти при 25% до 45% от лекуваните пациенти. - Инсулин: най-ефективен за намаляване на гликемията - като монотерапия понижава стойностите на гликирания хемоглобин с 1.5% до 2.5%. При пациентите с диабет тип 2 са необходими относително високи дози (=/>1U/kg) за преодоляване на инсулиновата резистентност и достигане на прицелните нива на HbA1c. Свързва се с благоприятен ефект върху триглицеридите и HDL-холестерола, но води до увеличаване на теглото с 2 до 4 kg, главно поради понижаване на глюкозурията. Терапията с инсулин при диабет тип 2 трябва да се започва с интермедиерен инсулин, инжектиран вечер преди лягане за сън, или с бавнодействащ инсулинов аналог, инжектиран сутрин, като началната доза е 10 единици или 0.2 U/kg. Да се проверява нивото на кръвната глюкоза на гладно (в капилярна кръв) всеки ден и дозата да се увеличава с 2 единици на всеки три дни, докато нивото на гликемията на гладно не достигне прицелните стойности 3.9-7.2 mmol/l (70-130 mg/dl); дозата може да се увеличава с 4 единици на всеки три дни, ако кръвната глюкоза на гладно е над 10 mmol/l (>180 mg/dl). При появата на хипогликемия или на нива на кръвната глюкоза на гладно под 3.9 mmol/l (<70 mg/dl), да се намали инжектираната вечер преди сън доза с поне 4 единици или с 10% при прилагане на повече от 60 единици. Ако нивото на HbA1c e под 7% след два-три месеца, да се продължи със същия режим, като стойностите на гликирания хемоглобин се проверяват на всеки три месеца (при стабилизиране на шест месеца). При ниво на HbA1c =/>7% след два-три месеца и стойности на кръвната глюкоза на гладно в целевите граници (3.9-7.2 mmol/l или 70-130 mg/dl), да се провери гликемията преди обяд, вечеря и нощен сън и в зависимост от резултатите да се добави втора инжекция, като обикновено се започва с доза 4 единици, които се променят с две единици на всеки три дни докато кръвната глюкоза не достигне прицелните стойности. Ако нивото на гликемията преди обяд е високо, да се добави бързодействащ инсулин преди сутрешната закуска. При висока стойност преди вечеря да се добави NPH инсулин преди сутрешната закуска или бързодействащ инсулин преди обедното хранене. При висока стойност вечер преди лягане, да се добави бързодействащ инсулин преди вечеря. При адаптиране на инсулиновите дози не се препоръчва използването на готови инсулинови смеси, но те могат да се прилагат конвенционално, обикновено преди сутрешна закуска и/или преди вечеря, ако съотношението между бързодействащия и интермедиерния инсулин е сходно на фиксираните пропорции в готовите смеси. Ако след три месеца, нивото на HbA1c продължава да бъде =/>7%, да се проверят стойностите на кръвната глюкоза преди трите основни хранения и ако е нужно, да се добави инжекция с инсулин. При условие, че нивото на HbA1c остава =/>7%, да се проверят нивата на постпрандиалната (на 2-ия час след нахранване) кръвна глюкоза и да се адаптира дозата на препрандиалния бързодействащ инсулин. Бавнодействащите (безпикови) инсулинови аналози водят до по-малък риск за хипогликемия в сравнение с NPH инсулина. Бързодействащите инсулинови аналози, поради своето по-кратко действие, намаляват вероятността за хипогликемия в сравнение с бързодействащите инсулини. - Exenatide (синтетичен exendin-4): като агонист на глюкагон-подобния пептид 1 (GLP-1) стимулира инсулиновата секреция, намалява секрецията на глюкагон и забавя изпразването на стомаха; като монотерапия понижава нивото на гликирания хемоглобин с 0.5% до 1%; води до стомашночревни нежелани ефекти при 30% до 45% от лекуваните с него пациенти. - Pramlintide: представлява синтетичен агонист на хормона амилин, поради което инхибира глюкозозависимата продукция на глюкагон; като монотерапия понижава нивото на гликирания хемоглобин с 0.5% до 0.7%; при около 30% от лекуваните с него пациенти причинява гадене. Промяната в начина на живот е крайъгълен камък в лечението на диабет тип 2. Загубата дори само на 4 kg от теглото може да подобри хипергликемията. Metformin се препоръчва за първи избор на медикаментозна терапия, като началната доза трябва да бъде титрирана до максимално ефективна доза за период от един до два месеца. Инсулинът може да бъде подходящо начално лечение при пациенти с кръвна глюкоза на гладно над 13.9 mmol/l (>250 mg/dl), случайно измерени нива на кръвна глюкоза над 16.7 mmol/l (>300 mg/dl), стойност на хемоглобин А1с над 10%, симптомна хипергликемия (полиурия, полидипсия и редукция на тегло) или наличие на кетонурия. Ако нивото на гликирания хемоглобин продължава да бъде над 7% въпреки промяната в начина на живот и монотерапията с metformin, е необходимо да се прибави втори медикамент през следващите два до три месеца. Инсулинът трябва да бъде първи избор при пациенти с ниво на гликиран хемоглобин над 8.5%. Останалите медикаменти, като СУП и тиазолидиндиони, могат да са подходящи при пациенти с умерена хипергликемия. СУП водят до по-голямо понижаване на хипергликемията и не са скъпи, но могат да причиняват хипогликемия. Комбинираното прилагане на тиазолидиндиони (глитазони) и метформин може да постигне допълнителна редукция на HbA1c с 0.3-0.8% поради адитивното им действие. Те повишават чувствителността към инсулина, но действат върху различни прицелни органи (метформин – черен дроб, глитазони – мускули и адипоцити). Прилагането на тиазолидиндиони с инсулин не е разрешено в Европейския съюз. При пациенти, получаващи комбинирана терапия с две антихипергликемични средства, да се обсъжда добавянето на трети перорален медикамент само при условие, че нивото на гликирания хемоглобин е близко до прицелната стойност (<8%). В противен случай е по-добре да се назначава или да се интензифицира инсулиновият режим поради по-добрата ефективност и по-ниската цена на тази стратегия в сравнение с прилагането на тройна комбинация от перорални антидиабетни средства. Инсулините за осигуряване на базално ниво на антидиабетния хормон са най-доброто решение за начална инсулинова терапия при диабет тип 2, като при пациенти с персистираща хипергликемия могат да се добавят бързодействащи инсулини/аналози преди хранене. При използването на бързодействащи препарати, прилагането на перорални инсулинови секретагози трябва да се преустанови. (КП, ОИ) Изводите за клиничната практика - Настоящите перорални медикаменти за лечение на хипергликемията при пациентите с диабет тип 2 действат чрез един от посочените механизми: - увеличават инсулиновата секреция - намаляват продукцията на глюкоза или на глюкагон - забавят стомашночревната абсорбция на глюкозата - повишават периферната чувствителност към инсулина - Целта на лечението на хипергликемията при диабет тип 2 е да се постигнат нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) колкото е възможно по-близки до недиабетните граници или поне <7% - За контрол на хипергликемията при диабет тип 2 да се започва начална терапия с промяна в стила на живот и метформин, като се добавят инсулин, тиазолидиндиони или сулфонилурейни препарати, когато прицелните гликемични нива не могат да бъдат постигнати или поддържани - Допълнително лечение с втори медикамент трябва да се започва бързо, ако нивото на HbA1c =/>7%, като при ниво HbA1c>8.5% да се предпочита инсулин - Когато с двойна лекарствена терапия не може да се постигне адекватен контрол, може да се добави трети перорален медикамент при HbA1c8.5% е по-ефективно да се използва инсулин * American Diabetes Association (ADA) www.diabetes.org ** European Association for the Study of Diabetes (EASD) www.easd.org Перорални антидиабетни средства, регистрирани от ИАЛ www.bda.bg metformin: Glucophage (Аквахим – представителство на Merck), Metfodiab (Actavis), Metfogamma (Worwag Pharma), Metformin (Софарма), Siofor (Berlin-Chemie) сулфонилурейни препарати: - glimepiride - Amaryl (Sanofi-Aventis), Glimed (Ecopharm) - gliclazide - Diaprel MR (Servier), Normodiab (Actavis) - glipizide - Glucotrol XL (Pfizer), Glucopress (Actavis) - glibenclamide - Maninil (Berlin-Chemie) roziglitazone: Avandia (GlaxoSmithKline – GSK) acarbose: Glucobay (Bayer) repaglinide: NovoNorm (Novo Nordisk) комбинирани: - glibenclamide + metformin - Glucovance (Аквахим – представителство на Merck) - rosiglitazone + metformin - Avandamet (GSK) Използвани източници: 1. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711-1721www.diabetologia-journal.org и Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972 http://care.diabetesjournals.org 2. Янкова Д. Алгоритъм за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор Д, бр.4/зима http://mbd.protos.bg 3. Янкова Д. Как да лекуваме диабет тип 2 lege artis. МД 2006, бр.8/октомври 4. Янкова Д. Да се започне лечение с metformin още при откриването на диабет тип 2, е новата препоръка. МД 2006, бр. 8/октомври 5. Spiller H., Sawyer T. Toxicology of Oral Antidiabetic Medications. Am J Health-Syst Pharm 2006; 63 (10): 929-938 www.ajhp.org