Нови терапии при метастазирал рак на простатата



01/02/2007
Въпреки подобрението в преживяемостта, терапията на метастазиралия рак на простатата (CaP) е свързана с кратък период без прогресия на заболяване, което изисква търсене на нови, по-ефективни средства или комбинации, се казва в обзор, публикуван през 2006 в списание Cancer Control (1). При пациентите, които развиват метастази в резултат на заболяването, като начално лечение обикновено се прилага хормон депривационна терапия под формата на медикаментозна андрогенна супресия или оперативна кастрация. В резултат се постига облекчаване на симптомите, повлияват се стойностите на простатно-специфичния антиген (PSA), костните и тъканните метастази. През последните 15 години вниманието е насочено основно към изследване и скрининг с PSA. Извън полезрението на лекарите остава друг важен елемент за контрол на CaР - ниво на тестостерона. Въпреки че оперативната кастрация е „злания стандарт”, понастоящем медикаментозната кастрация с LHRH (релизинг хормон на лутеинизиращия хормон) агонисти е предпочитания „щадящ” метод за понижаване на нивото на тестостерона. Но в няколко проучвания се установява, че наличните съвременни форми на LHRH агонисти като възможност за супресия и трайно поддържане на ниски нива тестостерон не са равностойни на билатералната орхиектомия. Становището за хормонотерапия, прието на Експертна консенсусна среща (Expert Consensus Meeting, San Antonio, May 22, 2005) е: „Колкото по-ниски са достигнатите нива на тестостерона, толкова по-добре”. Експертите са единни – добрият LHRH агонист трябва да понижава нивата на тестостерона до стойности, сравними с тези на билатералната орхиектомия, и трайно да ги задържа ниски във времето. Нива </=20 ng/dl, както при хирургичната кастрация, осигуряват адекватен контрол на тестостерона при всички пациенти с CaP. Leuprorelin - нова депо-форма с удължено освобождаване Разработена е нова депо-форма с удължено освобождаване, която достига и поддържа нива на тестостерон, сходни с тези след хирургична кастрация. Чрез внасяне на два пъти по-високи количества leuprorelin, в сравнение със старите форми (1-месечно депо – 7.5 mg, 3-месечно депо – 22.5 mg) се достигат нива на тестостерона под 20 ng/dl при 98% и 94% от пациентите. Пиковете над ниво от 50 ng/dl са много редки. След първоначалната терапия и при наличие на метастази, се прилага втора линия хормонална терапия или системна химиотерапия. Химиотерапията е с противоречиви резултати при рак на простатата. По-ранни клинични проучвания сочат стабилизиране на заболяването и облекчение на симптоматиката, но без да се увеличи преживяемостта - не повече от 12 месеца след развитието на андроген-независим рак на простатата (androgen-independent prostate cancer – AIPC), а PSA отговорът е в рамките на 20-30%. През последните години повечето химиотерапевтични средства в най-добрия случай имаха палиативен ефект. Комбинацията от mitoxantrone и prednisone бе одобрена за приложение от FDA поради възможността да осигури палиативна терапия при пациенти с метастазирал AIPC, въпреки че не доведе до по-продължителна преживяемост в сравнение с prednisone и hydrocortisone. Docetaxel – първа линия терапия при андроген-независим рак на простатата FDA одобри приложението на docetaxel при AIPC в резултат на две успешно приключили клинични проучвания – SWOG-9961 (Southwest Oncology Group Trial) и TAX-327. SWOG-9961 е рандомизирано проучване, което включва 674 пациенти с метастичен AIPC, разделени в две групи: docetaxel/estramustine или mitoxantrone/prednisone. Резултатите показват значително подобрение в групата с docetaxel/estramustine по отношение преживяемостта (17.5 срещу 15.6 месеца, р=0.02), времето за прогресия на заболяването (6.3 срещу 3.2 месеца, р<0.001) и намаление на PSA (50% срещу 27%, р<0.001). В групата с docetaxel/estramustine е отчетен по-висок процент прекратяване на лечението (16% срещу 10%) и животозастрашаваща неутропения (5% срещу 2%, р=0.01). TAX-327 включва 1006 мъже с метастатичен AIPC на терапия с prednisone 5 mg два пъти дневно, разделени в три групи: mitoxantrone веднъж на три седмици; шест цикъла docetaxel веднъж седмично на пет седмици; docetaxel веднъж на три седмици. Резултатите показват, че пациентите, които са получавали docetaxel веднъж на три седмици са имали сигнификантно подобрение в сравнение с групата на терапия с mitoxantrone по отношение на преживяемостта (18.9 срещу 16.5 месеца, р=0.009), контрола на болковата симптоматика (45% срещу 32%, р=0.01), качеството на живот (22% срещу 13%, р=0.009) и PSA отговора (45% срещу 32%, р=0.001). Получавалите docetaxel веднъж седмично не са имали сигнификантни промени по отношение на преживяемостта, болковата симптоматика и качеството на живот, в сравнение с групата с mitoxantrone. Честотата на неблагоприятни странични ефекти е била най-висока при docetaxel приложен веднъж на три седмици – неутропения 46% срещу 32% в групата със седмично приложение на медикамента и 22% при mitoxantrone. Резултатите от двете проучвания потвърждават намалението с 20-24% на смъртността на пациенти с метастазирал AIPC, лекувани с docetaxel и prednisone. Макар в SWOG-9916 да е използвана комбинацията docetaxel/estramustine, тя не води до предимства по отношение преживяемостта в сравнение с docetaxel/prednisone от проучването TAX-327, а освен това е свързана и с по-висок риск за тромбози. Въпреки подобрената преживяемост при комбинацията docetaxel/prednisone, предимството е само два месеца спрямо mitoxantrone/prednisone, а периодът без прогресия – само шест месеца. Необходимо е да се отбележи, че PSA отговорът в проучването TAX-327 не е корелирал с преживяемостта. В момента се проучват някои нови медикаменти с различен механизъм на действие и по-малка системна токсичност, които в комбинация с docetaxel дават обещаващи резултати. - docetaxel/calcitriol. Витамин D (Vitamin D) рецептори се намират при повечето клетъчни линии на рак на простатата. Експозицията на 1,25-dihydroxyvitamin D5 индуцира диференциацията, намалява пролиферацията и инвазивността на тези клетъчни линии. Резултати от предклинични проучвания сочат, че calcitriol (перорална форма на Vitamin D) ускорява клетъчната смърт при няколко линии ракови клетки. За целта на изследванията са разработени лекарствени форми с високо съдържание на calcitriol (DN-101). Резултати от фаза 2 клинично проучване на docetaxel/calcitriol при пациенти с AIPC сочат 81% отговор на PSA (средно намаление с 50%) и време за прогресия на заболяването – 11.4 месеца. Фаза 3 клиничното проучване ASCENT (Androgen-Independent Prostate Cancer Study) сравнява ефектите от терапията с docetaxel/calcitriol и docetaxel/плацебо. Docetaxel е прилаган в доза от 36 mg/m2 седмично за три (от четири) седмици. Междинните резултати на 18-я месец показват липса на сигнификантна разлика по отношение на PSA отговора. Преживяемостта в групата docetaxel/плацебо е била 16 месеца, а в групата с docetaxel/calcitril още не е достигната (по предварителни оценки около 23 месеца). Честотата на токсични реакции е била сходна в двете групи. - docetaxel/vinorelbine. Vinorelbine е микротубулинов инхибитор, който повлиява полимеризацията на микротубулите. Във фаза 2 клинично проучване е изследвана комбинацията docetaxel 25 mg/m2 и vinorelbine 20 mg/m2 при 19 пациенти с AIPC за период от шест седмици, последван от две седмици почивка. Терапията е продължена до настъпване на прогресия на заболяването. Обективен отговор на лечението е наблюдаван при двама (от девет) пациенти (22%). Неблагоприятните странични ефекти са включвали неутропения и невропатия. В друго проучване при 40 пациенти с метастазирал рак на простатата е приложен docetaxel 60 mg/m2 на първия ден и vinorelbine 15 mg/m2 на първия и осмия ден от 21-дневен цикъл. Намаление на PSA>50% е регистрирано при 19 души (37%) без предхождаща химиотерапия и при 21 болни (29%), които са имали една или повече предхождащи химиотерапии. - docetaxel/capecitabine. Cape-citabine е перорален инхибитор на тиамидин синтетазата. В скорошно проучване са изследвани 77 мъже с AIPC, на които е приложен docetaxel 60 мг/м2 интравенозно и capecitabine 1000 мг/м2 перорално два пъти дневно за 14 дни от 21 дневен цикъл. Честотата на PSA отговор е била 36%, а средният период без прогресия на заболяването – 5.1 месеца. Най-честите неблагоприятни странични ефекти са били мукозит, отпадналост и синдром ръка-стъпало. - docetaxel/thalidomide. За thalido-mide първоначално се смяташе, че има антиангиогенна активност, но в момента механизмът му на действие е неясен. Счита се, че има имуномодулиращ ефект върху околната на тумора тъкан. Като самостоятелно средство, thalidomide води до PSA отговор около 15%. Във фаза 2 клинично проучване са изследвани ефектите от комбинацията docetaxel/thalidomide и docetaxel. Резултатите показват, че при комбинираната терапия е налице 53% отговор срещу 37% в групата със самостоятелно приложение на docetaxel; времето за прогресия на заболяването е било по-продължително при docetaxel/thalidomide (5.9 срещу 3.7 месеца), а преживяемостта е била съответно 25.9 срещу 14.7 месеца. За профилактика на тромбемболични усложнения е прилаган нискомолекулен heparin. Най-значимите неблагоприятни странични ефекти са били тромбоза, запек и невропатия. - docetaxel/bevacizumab плюс estramustine. Ангиогенезата е от съществено значение за пролиферацията, растежа и метастазирането на туморите. Съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) е значително повишен при пациенти с метастазирал рак на простатата. Bevacizumab е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу VEGF, което подобрява преживяемостта при пациентите с рак на дебелото черво, гърдата и белите дробове. Фаза 2 клинично проучване CALGB (Cancer and Leukemia Group B) изследва активността на bevacizumab при хормон-рефрактерен рак на простатата. Комбинацията на docetaxel/bevacizumab плюс estramustine води до PSA отговор от 77% и период без прогресия на заболяването от 10 месеца. CALGB в момента провежда фаза 3 клинично проучване с комбинацията docetaxel/prednisone с или без bevacizumab. - docetaxel/imatinib mesylate. Произхождащият от тромбоцитите растежен фактор (PDGF) е свързан с прогреса на рака на простатата, развитието на костни метастази и е експресиран при 80% от случаите на AIPC. Предклинични проучвания с imatinib mesylate – инхибитор на PDGF, сочат, че медикаментът има ефект върху клетъчни линии от рак на простатата. Imatinib е изследван във фаза 2 клинично проучване върху 17 пациенти с хормон-рефрактерно заболяване след прогресия на PSA, като при шест от пациентите е наблюдавано стабилизиране на заболяването. Във фаза 1 клинично проучване при 21 пациенти с AIPC и костни метастази, намаление на PSA с >50% е наблюдавано при осем пациенти (38%). Най-честите неблагоприятни странични ефекти са били отпадналост (35%) и гадене (20%). Нови таргетни терапии при метастазирал рак на простатата - ixabepilone (BMS-247550) е нов микротубулинов инхибитор, синтетичен аналог на epothilone B. Епотилоните са нов клас химиотерапевтични средства, които имат активност при таксан-резистентни животински модели. Проучване с ixabepilone с или без estramustine показва PSA отговор в 69% при комбинирана терапия и 48% при монотерапия. Фаза 2 клинично изследване оценява ефекта на медикамента като първа линия терапия. Резултатите показват PSA отговор в 39%. Основен лимитиращ фактор за дозировката на медикамента е било развитието на периферна невропатия. - satraplatin е перорален платинов аналог, който има значителна инхибиторна активност при платин-резистентни туморни модели. Резултати от фаза 2 клинично проучване сочи PSA отговор при 10 (от 39) пациенти. Във фаза 3 изследване върху 50 пациенти, satraplatin е оценяван като самостоятелна терапия или в комбинация с prednisone. Първоначално проучването е планирано да включва 380 пациенти, но е прекратено предсрочно поради сигнификантно подобрение в периода без прогресия на заболяването (5.2 срещу 2.5 месеца) и PSA отговора (33% срещу 9%) в групата със satraplatin в сравнение с комбинираната терапия. В момента се провежда изследване, което сравнява ефектите от терапията с комбинация satraplatin/prednisone или prednisone като втора линия терапия при пациенти с метастазирал AIPC. - ваксини. Имунният процес е значително променен при злокачествени заболявания. Разработени са ваксини, които да стимулират имунната система, да подобрят функцията на антигенната презентация и да стимулират дендритните клетки. Като цели на имунотерапията са използвани протеини, експресирани при рак на простатата като PSA, простатна кисела фосфатаза и простатни мембранни антигени. Provenge (APC8015) е ваксина, състояща се от автоложни дендритни клетки, които са били изложени на рекомбинантни протеини на простатна кисела фосфатаза и гранулоцит-макрофагеален колония-стимулиращ фактор (GM-CSF). Ваксината е проучвана във фаза 3 клинично изследване, където е сравнявана с плацебо. След период на проследяване от 36 месеца е отчетена по-добра преживяемост в групата с ваксина (25.9 срещу 21.4 месеца съответно). GM-CSF-GVAX е ваксина, която се състои от туморни клетки, включително две алогенетични клетъчни линии от рак на простатата, които са били модифицирани генетично да секретират GM-CSE. GM-CSE е цитокин, който регулира пролиферацията и диференциацията на миелоидните клетки, като в същото време повишава ефикасността на туморната антигенна презентация и активирането на тумор-специфичните цитотоксични Т-лимфоцити. В проучване при пациенти с AIPC се установява удължена преживяемост при използването на ваксината. В момента се провежда фаза 3 клинично изследване, първоначалните резултати от което също показват сигнификантно подобрена преживяемост. - таргетна костна терапия. През последните години бяха разработени няколко вида палиативни терапии, насочени срещу костни метастази в резултат на рак на простатата. Радиоизотопи се прилагат за лечение на болка в резултат на костни метастази. В момента се използват phosphorus-32, strontium-89 и samarium-153. Резултати от четири плацебо-контролирани проучвания показват малки предимства по отношение контрола на болковия синдром. Най-честият неблагоприятен страничен ефект при приложението на радиоизотопи е лека миелосупресия. Комбинация от химиотерапия и радиоизотопи – strontium-89 и doxorubicine, подобрява преживяемостта, когато се прилага при пациенти със стабилизирано заболяване. Основен недостатък на режима е значителната токсичност. Zoledronic acid е одобрена от FDA за превенция на скелетни усложнения при пациенти с костни метастази. При проучвания върху опитни животни е отчетен потискащ ефект едновременно върху остеолитична и остеобластична костна тъкан. Медикаментът предизвиква апоптоза на остеокластите, което води до намаление на остеобластните лезии. Резултатите от плацебо-контролирано проучване със zoledronic acid сочат намаление с 36% на скелетните усложнения. Най-честите токсични ефекти са били миалгия, болка в костите и рядко бъбречна недостатъчност. - atrasentan. Ендотелин-1 (ET-1) е мощен вазоконстриктор, който модулира клетъчния растеж при рак на простатата и участва в прогресията на остеобластните метастази. Atrasentan e антагонист, който блокира клетъчните рецептори за ЕТ-1 протеина. Резултати от мета-анализ сочат, че медикаментът удължава сигнификантно (с 19%) времето за прогресия на заболяването, намалява алкалната фосфатаза, подобрява качеството на живот, забавя появата на костни метастази и биохимичната прогресия на заболяването. Най-честите неблагоприятни странични ефекти са ринит, периферни отоци и главоболие. В момента се провежда фаза 3 клинично проучването SWOG-S0421, което сравнява ефектите от терапията с docetaxel/prednisolon с или без atrasentan при пациенти с AIPC. Изследването има за цел да установи дали добавянето на atrasentan ще доведе до удължение на периода без прогресия на заболяването. (ИТ) leuprorelin е регистриран в България (www.bda.bg) с търговските имена Lucrin (на Abbott ) и Eligard на Astellas docetaxel е регистриран в България с търговските имена Taxotere на Sanofi-Aventis и Docetax на Cipla mitoxantrone е регистриран в България с търговските имена Mitoxantron Ebewe на Ebewe Pharma и Oncotrone на Baxter Oncology prednisone е регистриран в България с търговското име Dehydrocortison на Balkanpharma estramustine е регистриран в България с търговските имена Estracyt на Pharmacia Italia и Estramustin Hexal на Salutas Pharma calcitriol е регистриран в България с търговското име Rocaltrol на Roche vinorelbine е регистриран в България с търговското име Navelbine на Pierre Fabre capecitabine е регистриран в България с търговското име Xeloda на Roche bevacizumab е регистриран в България с търговското име Avastin на Genentech imatinib mesylate е регистриран в България с търговското име Glivec на Novartis zoledronic acid е регистрирана в България с търговските имена Aclasta и Zometa на Novartis За допълнителна информация: В Медицинска база данни (http://mbd.protos.bg) може да намерите над 25 статии свързани с рака на простатата Използван източник: 1. Tan W. Novel agents and targets in managing patients with metastatic prostate cancer. Cancer Control 2006; 13 (3): 194-198 www.moffitt.usf.edu