Хемодинамични ефекти на селективните ендотелинови антагонисти при цироза



01/02/2007
Селективните антагонисти на ендотелин-А (ET-A) и ендотелин-В (ET-B) рецепторите, променят системното артериално налягане по различен начин без това да оказва влияние върху порталното налягане, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Gut (1). Това е първото клинично изследване, което изучава хемодинамичните ефекти на селективните ендотелинови антагонисти при пациенти с цироза и портална хипертония, и влиянието им върху хемодинамичните нарушения при чернодробно болните. Проучването доказва, че блокадата на ЕТ-А рецепторите намалява артериалното налягане като по този начин въздейства върху понижаването на системната съдова резистентност, а блокадата на ЕТ-В рецепторите има обратни на ЕТ-А ефекти върху съдовата резистентност. В рандомизираното, двойно-сляпо изследване са участвали 60 пациенти с цироза и портална хипертония, разделени в три групи. При всички тях, селективните антагонисти са били приложени парентерално като в първата група е използван антагонист на ЕТ-А (BQ-123), във втората - блокер на ЕТ-В (BQ-788), а третата е била контролна (плацебо). Резултатите са показали, че в сравнение с плацебо, BQ-123 сигнификантно намалява средното артериално налягане (САН –15 (11) mm Hg (–18%); p<0.02) и индекса за белодробна съдова резистентност (ИБСР –81 (54) dynхsxm2/cm2 (–64%); p<0.05), без да оказва влияние върху градиента на хепаталното венозно налягане (ГХВН), сърдечния индекс (СИ) и индекса на системната съдова резистентност. В сравнение с плацебо, BQ-788 е увеличил САН (+11 (3) mm Hg (+12%); p<0.03) и индекса на системната съдова резистентност (+1101 (709) dynxsxm2/cm2 (+50%); p<0.05), като е намалил СИ (–1.0 (0.4) l/min/m2 (–29%); p=0.05) без да е повлиял ГХВН и ИБСР. Много от усложненията на цирозата са резултат от хемодинамичните промени на системната и регионалната циркулация. Пациенти с напреднало заболяване и портална хипертония имат артериална хипотония, която води до компенсаторна активация на вазоконстрикторната система, включваща симпатикусовата нервна система, ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) в организма. Данни от експериментални проучвания показват, че ендотелинът участва в съдовите нарушения при пациенти с цироза и различните му ефекти в отделните органи се дължат на разположението на неговите рецептори. Endothelin 1 (ET-1) е ендотелен дериват, един от трите вазоактивни пептиди ЕТ-1; ЕТ-2 и ЕТ-3, чиято основна роля е да регулира съдовия тонус при здрави индивиди. Освен това той притежава способността да стимулира клетъчния растеж и пролиферация, като участва в заздравяването на раните и тъканната фиброгенеза. Доказано е, че ЕТ-1 оказва своето вазоконстрикторно действие посредством рецепторите ЕТ-А и ЕТ-В, като увеличената му продукция води до повишена експресия на рецепторите (ъпрегулация), които се намират в гладката мускулатура. Установено е, че рецепторите ЕТ-В са разположени и в ендотелните клетки като участват в процеса на вазодилатация посредством влиянието си върху продукцията на азотен оксид (NO) и на простацикини (2). В черния дроб ЕТ-1, свързвайки се с ЕТ-В рецепторите, увеличава синусоидалната резистентност, която доминира над вазодилатацията на синусоидите. Този ефект се увеличава при цироза, когато продукцията на NO е нарушена (3). Именно този патофизиологичен механизъм е една от прицелните мишени в много от проучванията за действието на ЕТ-В антагонистите при напреднали чернодробни заболявания. Два са механизмите, чрез които рецепторите действат върху порталната хипертония – намаляване на интрахепаталния тонус и ЕТ-В медиираната вазодилатация на периферната и мезентериалната циркулация. Повечето проучвания, доказали положителните ефекти на ендотелиновите рецепторни антагонисти при животински модели с портална хипертония, са използвали комбинирани ЕТ-А/ЕТ-В форми. Тази комбинация се оказва по-ефективна в блокирането на ендотелиновите рецептори и с по-малка изява на нежелани ефекти. Особен интерес представлява ролята на ЕТ-1 в патогенезата на цирозата и свързаната с нея портална хипертония, както и възможността за използване на ендотелните антагонисти за лечение на усложненията на заболяването. Нивата на плазмения ендотелин се увеличават при цироза, корелирайки с тежестта на чернодробното заболяване и повишеното портално налягане. Хепатолиеналната циркулация е основен източник на повишената ендотелинова продукция, като при здрави индивиди тя се осъществява главно от съдовия ендотел, а при пациенти с цироза – от чернодробните перисинусоидални клетки (hepatic stellate cells - HSC). Наскоро завършило проучване установи, че при холестатично чернодробно увреждане, източник на ЕТ-1 са и холангиоцитите. В миши модели бе доказано, че ендотелинът индуцира контракция на перисинусоидалните клетки в циротичния и интактен черен дроб като по този начин допринася за постоянната вазоконстрикция в порталната система. Повишената му продукция се намесва в патогенезата на порталната хипертония чрез увеличаване на тонуса на синусоидите. Тази концепция се потвърждава и в други животински модели с портална хипертония, при които използването на антагонисти на ендотелина намаляват порталното налягане. Въпреки повишените нива на ЕТ и вазопресин, както и активирането на РААС и симпатикусовата система, периферният и мезентериалният съдов тонус са намалени при пациенти с напреднало заболяване, поради което се предполага, че отговорът към ендогенните вазоконстриктори в този стадий на заболяването е нарушен. Цирозата често е асоциирана с промени в белодробната циркулация, като са описани случаи с патологична пулмонална вазодилатация (hepatopulmonary syndrome) с/или вазоконстрикция (portopulmonary hypertension) в следствие на участието на ендотелина. ЕТ-В рецепторите медиират повишената продукция на NO, която се намалява от ЕТ антагонистите и играе основна роля в хепатопулмонарния синдром при животински модели (4). Проучвания с ендотелния антагонист bosentan* при портопулмонална хипертония показаха добра поносимост и ефективност при лечението на състоянието (5). Интерес представлява и ролята на ЕТ при хепатореналния синдром и подобряването на бъбречната функция при прилагането на bosentan. (КП) * Вosentan (Tracleer на Actelion, www.tracleer.com) блокира и двата рецептова А и В, като той е първият представител на антагонистите на ендотелина. Предлага се в таблетна форма за двукратно дневно приложение, която бе въведена през 2001. Той е единственият медикамент от този клас, одобрен за лечението на пулмоналната хипертония. Използвани източници: 1. Tripathi D. et al. Endothelin-1 contributes to maintenance of systemic but not portal haemodynamics in patients with early cirrhosis: a randomised controlled trial. Gut 2006;55:1290-1295 http://gut.bmj.com 2. Chan C., Wang S., Lee F. et al. Endothelin-l induces vasoconstriction on portal-systemic collaterals of portal hypertensive rats. Hepatology 2001;33:816–20 www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jhome/106570044?CRETRY=1&SRETRY=0 3. Helmy A. et al. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patients with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide. Gut 2003;52:410–15 4. Sitbon O., Badesch D. et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest 2003;124:247–54 www.chestjournal.org 5. Leslie S., Spratt J. et al. Direct comparison of selective endothelin A and non-selective endothelin A/B receptor blockade in chronic heart failure. Heart 2005;91:914–19 http://heart.bmj.com