Европейската комисия одобри Byetta



01/02/2007
Европейската комисия разреши през ноември 2006 година exenatide (Byetta на Amylin Pharmaceuticals и Eli Lilly www.byetta.com) инжекционна форма да се прилага като допълнителна терапия за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2, които не постигат адекватен контрол с максимално толерирани дози metformin и/или със сулфонилурейни препарати (СУП). Exenatide бе одобрен със сходно показание през април 2005 от FDA да се прилага в САЩ. Медикаментът е първи представител на нов клас лекарствени средства, наречени инкретинови миметици. Той представлява функционален аналог на глюкагон-подобния пептид-1 (glucagon-like peptide-1 - GLP-1)* или GLP-1 рецепторен (GLP-1R) агонист . GLP-1 увеличава глюкозо-зависимата секреция на инсулин и упражнява други антихипрегликемични действия след освобождаването си в циркулацията. Тази система е саморегулираща се, поради което стимулира секрецията на инсулин само в присъствието на повишени нива на плазмената глюкоза, което намалява риска за хипогликемия. Освен това, пиковите серумни нива на глюкагон се понижават по време на постпрандиалните хипергликемични периоди без това да засяга глюкагоновия отговор към хипогликемия. Допълнителните ефекти включват забавяне на изпразването на стомаха и намаляване на хранителния прием. За разлика от повечето от останалите антидиабетни средства, exenatide се свързва с понижаване на теглото, което също е желано действие при пациентите с диабет тип 2. Exenatide е биоактивна синтетична версия на exendin-4, който е изграден от 39 аминокиселини пептид, изолиран от слюнчения секрет на гигантската рептилия Gila (Heloderma suspectum). Синтетичният ексендин-4 е GLP-1 рецепторен (GLP-1R) агонист, поради което се свързва с GLP-1 рецепторите и имитира in vivo биологичните действия на нативния инкретинов хормон. Byetta има по-удължено действие от нативния GLP-1 и подобрява гликемичния контрол чрез множествени механизми: глюкозозависимо увеличава инсулиновата секреция, потиска секрецията на глюкагон, забавя изпразването на стомаха, намалява хранителния прием, редуцира теглото и може да съхрани или да възстанови бета-клетъчната функция и/или маса. Exenatide намалява трайно нивото на хемоглобин A1c със средно 1.2% и теглото със средно 4.6 kg, показа анализ на три клинични изследвания с продължителност 82 седмици. Byetta постига сходно намаление на HbА1с с инсулин glargine (Lantus на Sanofi-Aventis) - съответно с 1% и 1.1%, установи многоцентрово, фаза 3 проучване, сравнило за 26 седмици ефектите от добавянето на двете терапии към лечението на пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролирани до момента с метформин и СУП. Инкретиновият миметик, както и бавнодействащия инсулинов аналог, намаляват ефективно изходните нива на кръвната глюкоза, но пациентите на терапия с exenatide постигат и загуба на тегло (средно -2.3 kg), докато тези на glargine наддават на тегло (средно + 1.8 kg, p<0.001). 46% пациентите в групата на Byetta са постигнали HbA1с 7% спрямо 48% от лекуваните с Lantus, а HbA1с 6.5% е регистриран съответно при 32% спрямо 24% (NS). Седемкратният дневен самоконтрол на кръвната глюкоза е показал, че приложението на exenatide понижава постпрандиалните стойности (след сутрешна закуска и вечеря), докато glargine постига предимно понижение на кръвната глюкоза на гладно (най-малко осем часа след прием на храна). Честотата на симптоматичните хипогликемии е сходна в двете групи (7.3 и 6.3 епизода на пациент годишно за exenatide спрямо glargine). Нощната хипогликемия е по-рядка при лекуваните с exenatide (0.9 спрямо 2.4 събития на пациент годишно, р<0.001), но хипогликемичните епизоди през деня са по-чести. И в двете групи са регистрирани по четири епизода на тежка хипогликемия, без това да е наложило преустановяване на лечението. Проучване, сравнило за 52 седмици exenatide с бифазен инсулин aspart - BiAsp 30 (NovoMix 30 на Novo Nordisk) показва сходно ниво на гликемичен контрол (намаляване на нивото на HbA1c със съответно 1.04% и 0.89%). От лекуваните с Byetta пациенти - 32% са постигнали стойност на HbA1c<7% и 18% <6.5% спрямо съответно 24% и 9% от получавалите BiAsp 30, посочиха данните, докладвани през септември 2006 година на годишната среща на EASD (Европейска асоциация за изследване на диабета) в Копенхаген, Дания. В групата на exenatide е регистрирана средна загуба на 2.5 kg в сравнение с наддаване на 2.9 kg при рандомизираните на NovoMix 30 (средна разлика в теглото между двете групи за 52 седмици – 5.4 kg). 33.2% от лекуваните с инкретиновия миметик спрямо 0.4% от получавалите бифазен инсулин аспарт са се оплаквали от гадене, което е довело до преустановяване от участие в проучването на 4% от групата на exenatide. Честотата на хипогликемиите е била сходна в двете групи. Поносимост, безопасност и странични ефекти: Най-честата нежелана реакция при прилагането на exenatide e лекото до умерено по тежест гадене. Стомашночревното дразене не е директна причина за наблюдаваната редукция на А1с и загубата на тегло - повечето от пациентите имат минимални оплаквания от гадене, но отслабват на тегло колкото и тези с по-изразен стомашночревен дискомфорт. Тежка степен на гадене е наблюдавана при 4% от взимащите exenatidе и при 3% гаденето е причина за преустановяване на терапията. Няма данни за сърдечносъдова, белодробна, чернодробна или бъбречна токсичност или за лекарствено-свързани странични реакции при прилагането на exenatide. В комбинация със СУП, се увеличава рискът за хипогликемия. Времето на полуживат на медикамента се удължава с влошаване на бъбречната дисфункция - клирънсът на Byetta е намален с 84% при хората с терминална бъбречна недостатъчност. При тази група медикаментът води до по-изразено стомашночревно дразнене (гадене и повръщане), но няма данни, че повишава допълнително риска за хипогликемия. Одобрението на медикамента в ЕС е базирано на позитивните резултати от 35 клинични проучвания, в който са участвали около 4000 пациенти в повече от 20 страни. Приложението на exenatide като допълнителна терапия е било свързано със значимо дългосрочно подобряване на гликемичния контрол (оценено чрез намаляване на изходното ниво на гликирания хемоглобин) и понижаване на концентрациите на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално. При повечето от пациентите е било постигната и прогресивна редукция на теглото. В три сравнителни проучвания, exenatide е демонстрирал сходен профил на ефективност на различни видове инсулини, използвани след вторично изчерпване на пероралните антидиабетни средства (сулфонилурейни препарати и метформин). За разлика от инсулините, инкретиновият миметик е бил свързан с понижаване, а не с увеличаване на изходното тегло при постигане на сравним ефект върху нивото на хемоглобин А1с. Има ли наблюдаваната разлика в теглото при прилагането на двата терапевтични режима дългосрочни ефекти все още не е известно. Exenatide се инжектира подкожно от пациента като фиксирана доза от 5 или 10 mg с помощта на предварително напълнена писалка преди сутрешното и вечерното хранене. Лечението започва с доза 5 mg двукратно дневно, като нейното увеличаване след един месец на 10 mg двукратно дневно може да доведе до допълнително подобряване на гликемичния контрол. Не е необходимо коригиране на дозата в зависимост от физическата активност, хранителния прием или резултатите от самоконтрола на кръвната глюкоза. Доза от 5 mg или от 10 mg двукратно дневно не трябва да се прилага при пациенти с терминална ХБН, които са на хемодиализа, поради силно анамления бъбречен клирънс на медикамента. (ДЯ) * GLP-1 е естествен глюкорегулаторен хормон, който се освобождава от чревните L-клетки в кръвообращението (инкретин) в отговор на храносмилателния процес и невроендокринни стимули. Нативният инкретин има много кратък полуживот (приблизително 90 секунди) поради протеолиза от ензима DPP-IV и бъбречен клирънс. Exenatide e резистентен на DPP-IV-медиираното инактивиране, в резултат на което поддържа in vivo по-продължителна GLP-1-подобна активност. Разработва се и дългодействаща форма еxenatide LAR, която ще може да се прилага по-рядко.