Антитромбоцитна и антитромботична терапия при остри коронарни синдроми



01/02/2007
Данните от рандомизирани клинични проучвания подкрепят категорично рутинната инвазивна стратегия при пациенти с остри коронарни синдроми (ОКС), ако няма противопоказания за нейното прилагане, според обзорна статия, публикувана в Medscape (1). Да катетеризираме или да не катетеризираме пациентите с ОКС (нестабилна ангина или миокарден инфаркт без или със ST елевация – NSTEMI и STEMI) това вече не е въпрос. Поведението за реваскуларизация на засегнатия съд при тази група болни - медикаментозно лечение, перкутанна коронарна интервенция (PCI) или аортокоронарен байпас (CABG) трябва да се определя от находката при ангиографията. Предимствата на рутинната инвазивна спрямо селективната инвазивна стратегия бяха доказани в мета-анализ на данните от няколко сравнителни клинични проучвания - намаляване на смъртността и на миокардния инфаркт с 28% (степен на вероятност, OR 0.82), като разликата между двете групи е с висока статистическа достоверност (p<0.001). Основната причина за възникването на ОКС е нарушената цялост на атеросклеротичната плака (улцериране при мъжете или фисуриране при жените). Някои ензими, освобождавани от макрофагите (главно металопротеази), могат да причиняват разрушаване на колагена и да водят до образуване на фисури или дори на улцерации на атеросклеротичната плака. В тези зони се създава протромботична среда, тъй като се натрупват освобождавани от тромбоцитите субстанции като тромбоксан, серотонин, аденозин дифосфат, тромбоцит активиращ фактор, свободни кислородни радикали и ендотелин, което на свой ред отключва тромбоза и вазоконстрикция. Процесът е улеснен и поради отсъствието на нормалните протективни вещества като простациклин, азотен окис/оксид (NO) и тъканен активатор на плазминогена (tPA). Анализът на регистъра CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation) на Американската колегия по кардиология (ACC) и Американската сърдечна асоциация (AHA) показва, че пациентите с ОКС, подложени на ранна катетеризация с интервенция, имат по-ниска вътреболнична смъртност, в сравнение с тези, които са лекувани консервативно. Данните са валидни за болни с нисък, умерен и висок риск, оценен със скалата PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy). Всички от регистъра са били тропонин-позитивни или са имали ЕКГ изменения, отговарящи на критериите за ОКС. Острата руптура на атеросклеротичната плака, тромбоцитната адхезия, активация и агрегация играят критична роля в патогенезата на ОКС (нестабилна ангина, NSTEMI и STEMI). В този контекс, ОКС е върха на атеротромботичния „айсберг”. В проучването CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) се сравняват антитромбоцитният ефект на монотерапията с Aspirin (ASA) и clopidogrel при 19 000 пациенти с анамнеза за скорошен исхемичен инсулт, миокарден инфаркт или симптоматична периферна артериална болест. В края на тригодишния период на проследяване е доказано превъзходството на антитромбоцитната терапия с clopidogrel – значимо намаляване на относителния риск за последващи тромбози и техните клинични изяви с 8.7%. Последващ анализ на данните от това изследване, включващ като критерий за оценка и рехоспитализацията поради исхемия или хеморагия, потвърждава предимството на clopidogrel – редукция на относителния риск в сравнение с ASA съответно с 9.1%, като ползите са най-изразени в групата с анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт (намаляване на риска за повторен остър инцидент с 14.9%). Резултатите от CAPRIE доведоха до провеждането на проучването CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), обхванало 15 603 пациенти с висок риск за атеротромботични събития, рандомизирани за прием на clopidogrel плюс Aspirin или на плацебо плюс Aspirin и проследени за период от 28 месеца по отношение на сърдечносъдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или инсулт. В CHARISMA са участвали болни на възраст най-малко 45 години и с диагностицирана преди това мозъчносъдова, коронарна артериална или периферна артериална болест (вторична превенция), или наличие на множествени сърдечносъдови рискови фактори (първична превенция). При рандомизираните на clopidogrel (75 mg/ден) и ниска доза Aspirin (75-162 mg/ден) е регистрирана по-малка честота на първичните крайни резултати (миокарден инфаркт, инсулт или сърдечносъдова смърт) – 6.8% в сравнение със 7.3% при получавалите само Aspirin, но понижаването на относителния риск с 7.1% е статистически недостоверно. Отделният анализ на двете подгрупи участници - с диагностицирана преди това мозъчносъдова, коронарна артериална или периферна артериална болест (вторична превенция) или с множествени рискови фактори (първична превенция) показва разминаване на резултатите: - значимо намаляване на относителния риск за МИ, инсулт или сърдечносъдова смърт с 12.5% в полза на комбинираното прилагане на clopidogrel и Aspirin в първата подрупа (OR 0.88, p=0.046) - липса на полза във втората подгрупа и дори тенденция за повишена честота на остри съдови инциденти (OR 1.2, p=0.02) в сравнение с получавалите само Aspirin Изводи - Атеротромбозата е системно състояние, което излага пациентите на висок риск за бъдещи исхемични събития - Проучването CAPRIE доказва, че clopidogrel превъзхожда Aspirin за вторичната превенция, особено при болни с висок риск - Според CHARISMA, двойната антитромбоцитна терапия с clopidogrel и Aspirin може да е от полза за вторична превенция на миокардния инфаркт и мозъчния инсулт, но няма място като първична превенция при пациенти с висок риск за исхемични съдови инциденти – в тази група монотерапията с ниска доза Aspirin има по-благоприятно действие Спазването на указанията на ACC/AHA за лечение на пациентите с ОКС (2, 3) води до намаляване на вътреболничната смъртност и до по-добри дългосрочни резултати, показват данните от регистъра CRUSADE в САЩ. Резултатите от него посочват, че от подложените на ранна катетеризация пациенти с ОКС около 53% се лекуват медикаментозно, 36% с PCI/стентиране и 9% - с CABG. Фибринолизата остава най-често прилаганата терапия при пациентите със STEMI в световен мащаб. Установено е, че при около една четвърт от тези случаи не се постига реперфузия или настъпва реоклузия на засегнатия съд, което води до дългосрочни неблагоприятни резултати. Прилагането на clopidogrel като допълнително антитромботично средство (към терапията с фибринолитик, Aspirin и при необходимост heparin) подобрява реперфузията и редуцира исхемичните инциденти. Двойно-сляпото, рандомизирано и плацебо-контролирано проучване CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction Study), обхванало 3500 пациенти на възраст от 18 до 75 години със STEMI през последните 12 часа, потвърждава хипотезата за необходимостта от допълнителна антитромбоцитна терапия с clopidogrel. В това изследване е приложена натоварваща доза от 300 mg clopidogrel и поддържаща доза от 75 mg/ден (терапевтична група) или плацебо (контролни случаи). Два до осем дни след фибринолизата е проведена коронарна ангиография. Първични критерии за оценка са: оклузия на инфаркт-свързаната артерия, дефинирана като степен на кръвоток по TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) 0 или 1, летален изход или миокарден инфаркт по време на катетеризацията. Болните са били проследявани за период от 30 дни. Резултатите показват, че при 21.7% от контролите в сравнение с 15% от тези в терапевтичната група са възникнали първични крайни резултати или това означава намален относителен риск с 36% (OR 0.64, p=0.00000036). Лечението с clopidogrel е довело до статистически значима редукция на сърдечносъдовата смърт, миокардния инфаркт или рекурентната исхемия, водеща до спешна реваскуларизация, с 20% в сравнение с плацебо за един месец проследяване. Честотата на масивно (понижаване на хемоглобина с >50 g/l или интракраниална хеморагия) или на леко (редукция на хемоглобин с 30-50 g/l) кървене не се различава статистически както по време на ангиографията, така и до 30-ия ден след това, включително и при пациентите с GABG. Проучването COMMIT (Clopidogrel and Metorpolol in Myocardial Infarction Trial), сходно на CLARITY-TIMI 28, включва пациенти с остър МИ (46 000 души) с цел да оцени ефективността на clopidogrel 75 mg/ден (без натоварваща доза). При рандомизираните на антитромбоцитното средство е регистрирано сигнификантно в сравнение с плацебо намаление на два показателя: сърдечносъдово събитие (смърт, миокарден инфаркт, исхемичен инсулт) и обща смъртност. Както в CLARITY-TIMI, рискът за хеморагии - церебрални или нецеребрални, фатални или нефатални, е съпоставим с този в контролната група (вътреболнична честота 0.58% и 0.54%). Антикоагулантната терапия е оценена в проучването ASSENT-3 (Assessment of the Safety and Efficacy of New Thrombolytic Regimens), в което се анализира действието на нефракциониран (UFH), нискомолекулен хепарин (LMWH, enoxaparin) и GP IIb/IIIa рецепторен блокер при пациенти със STEMI. Резултатите показват предимство на enoxaparin спрямо нефракционирания хепарин по отношение на намалението на композитния показател от смърт, реинфаркт и рекурентна исхемия, като статистически най-изразена е редукцията на реинфаркта и рекурентната исхемия. Нискомолекуленият хепарин води до значимо по-изразена редукция на сърдечносъдовата смърт или на миокардния инфаркт до 30-ия ден след STEMI в сравнение с нефракционирания хепарин (OR 0.68, p=0.003), дори след изключване на влиянието на липидопонижаващата терапия, локацията на инфаркта, времето до провеждането на ангиографията, останалите сърдечни медикаменти. Enoxaparin намалява реинфарктите до 30-ия ден с 35% спрямо нефракционирания хепарин, като разликата е с висока статистическа достоверност, показаха резултатите от мета-анализ на данните от всички рандомизирани клинични проучвания, сравнили LMWH и UFH. Нискомолекуленият хепарин постига и по-голямо понижаване на смъртността с 6%. Предимствата на LMWH пред UFH при подложени на PCI пациенти поради STEMI бяха потвърдени от проучването ExTract-TIMI 25 (Enoxaparin and Thrombosis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment, Thrombosis in Myocardial Infarction – Study 25). В това изследване са участвали 4676 пациенти, рандомизирани на антикоагулантен режим с enoxaparin или с нефракциониран хепарин по време на фибринолиза, който след това е бил продължен и по време на PCI. LMWH е постигнал значимо намаление на риска за смърт или рекурентен миокарден инфаркт преди PCI в сравнение с конвенционалния хепарин, като тези предимства са се запазили до 30-ия ден след реперфузията (10.7% спрямо 13.8%, OR 0.77). Не е бил установен повишен риск за кървене, включително вътречерепно, като хеморагични усложнения са възникнали при 1.4% от лекуваните с enoxaparin и при 1.6% от групата на UFH. Рискът за инсулт преди и след PCI е бил значимо по-нисък при рандомизираните на нискомолекулен хепарин – 0.3% спрямо съответно 0.9% (OR 0.30). Лечението с enoxaparin е било свързано с цялостен по-добър благоприятен ефект (смърт, нефатален рекурентен МИ и нефатално масивно кървене). При пациентите със STEMI, при които фибринолитичната терапия е неуспешна като реваскуларизационна стратегия (елевацията на ST-сегмента персистира), е по-подходящо да се извърши спасителна PCI, отколкото да се провежда повторна тромболизата, показаха резултатите от проучването REACT (Rescue Angioplasty vs Conservative Treatment or Repeat Thrombolysis). Сравняването на три групи пациенти, подложени съответно на консервативно медикаментозно лечение, повторна тромболиза или спасителна PCI, показва най-ниска честота на смърт, реинфаркт, сърдечна недостатъчност или инсулт в последната група. PCI води до тромбоцитна активация и за потискането й обикновено се прилага двойна антитромбоцитна терапия с Aspirin и clopidogrel. Известно е също така, че е необходимо известно време, за да може да се постигне стабилност на антитромбоцитните ефекти на clopidogrel. Хипотезата дали премедикацията с този медикамент подобрява резултатите от PCI е тествана в изследването PCI CLARITY, в което болни с миокарден инфаркт са били разделени в две групи - с предварително приложение на 300 mg clopidogrel (1752 души) и контроли на плацебо (1739 души). Проведена е била интервенция при 1863 пациенти (933 в първата и 930 във втората група). След едномесечно проследяване, резултатите показват 6.2% честота на сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт и исхемичен инсулт при получавалите плацебо преди PCI и 3.6% при приложена премедикация с clopidogrel, което отговаря на редукция с 46%, като разликата между двете стратегии е с висока статистическа достоверност (p=0.008). За мястото на GP IIb/IIIa инхибиторите при перкутанна коронарна реваскуларизация или стентиране GP IIb/IIIa инхибиторите (abciximab, tirofiban и eptifibatide) са най-мощните антитромбоцитни средства, потискащи фибриногеновите рецептори. Те директно блокират активацията и повишената експресия на рецепторите за гликопротеин (GP) IIb/IIIa върху повърхността на тромбоцитите, участващи в образуването на богати на тромбоцити тромби. Най-много доказателства за ефективността на директните GP IIb/IIIa рецепторни блокери при пациенти със стабилна, нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт със ST-елевация (STEMI) има за abciximab (4). Данните от изследването EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting) доказват ползата от приложението на този медикамент при перкутанна коронарна реваскуларизация (балонна ангиопластика) или стентиране - намалява риска за смърт и миокарден инфаркт до 30-ия ден и шест месеца след интервенцията в сравнение с плацебо. Резултатите от проучването ISAR-REACT (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen) не потвърждават обаче неговите предимства при пациенти със стабилна стенокардия и нисък до умерен риск, подложени на планова PCI cлед премедикация с aspirin и clopidogrel. Липса на ефект върху честотата на рестенозите е установена включително и в подгрупата с диабет (ISAR-SWEET), въпреки че тази популация има по-висок риск за перипроцедурни усложнения. Аbciximab се свързва с подобряване на резултатите само когато приложението му е препроцедурно (интравенозното инжектиране на болус от 0.25 mg/kg постига пълно антитромбоцитно действие след около 10 минути и удължава времето на кървене до 30 минути). По-късното му въвеждане (в катетеризационната лаборатория) не води до значими ползи. В това изследване, приложението на медикамента при пациенти с остър миокарден инфаркт, подложени на PCI и стентиране след препроцедурна двойна антитромбоцитна терапия с Aspirin и clopidogrel, не е довело в сравнение с плацебо до намаление на рестенозите (смърт, рекурентен МИ и реваскуларизация на таргетния съд поради рекурентна исхемия) след проследяване за шест месеца и една година. Abciximab е бил аплициран след диагностичната ангиография (непосредствено преди имплантирането на стента), с което частично се обяснява липсата на разлика с плацебо в проучването CADILLAC. Имайки предвид цялостния нисък риск на инвазивните процедури при стабилна стенокардия, повишената вероятност за кървене и високата им цена, GP IIb/IIIa инхибиторите не са част от стандартната перипроцедурна медикация при подобна популация. Abciximab, tirofiban и eptifibatide се препоръчват при болни с висок риск за остри тромботични усложнения при перкутанна коронарна интервенция. Все още се смята, че аbciximab има място в инвазивната реваскуларизационна терапия на STEMI, дори и в ерата на рутинната премедикация с Aspirin и clopidogrel (главно поради опасенията за недостатъчно натоварване с clopidogrel поради спешната ситуация). GP IIb/IIIa инхибиторитe продължават често да се въвеждат след диагностичната ангиография, което е неоправдано. Abciximab трябва да се аплицира препроцедурно (за предпочитане още преди катетеризационната лаборатория). При спазване на това условие, той се смята за ефективен най-малкото в краткосрочен план. GP IIb/IIIa рецепторните блокери се конкурират с директните тромбинови инхибитори (bivaliridin). Bivaliridin води до по-малък риск за хеморагични усложнения от GPIs. (ОИ) Изводи Уточняването на патофизиологията на острите коронарни синдроми (ACS, ОКС) през последните години доведе до голям напредък в тяхното лечение. Тези състояния имат общ анатомичен субстрат – дължат се на остро или на подостро намаление на миокардния кръвоток (и на кислородната доставка), провокирани от ерозия и руптура на атеросклеротичната плака, свързана с тромбоза, възпаление, вазоконстрикция и микроемболизъм. В зависимост от продължителността на обструкцията на коронарната артерия, ОКС се изявяват клинично с различни форми - от нестабилна стенокардия до остър миокарден инфаркт. Антитромботичната терапия и мощната антитромбоцитна терапия, в допълнение на ранната перкутанна коронарна интервенция (PCI), заеха централна роля в лечението на ОКС. Повечето от ОКС се причиняват от интракоронарен тромб, който се натрупва върху ерозиралата атеросклеротична плака. Tъканният фактор (TF) в богатото на липиди ядро на плаката отключва коагулационния процес, водещ до образуване на тромбин. Тромбинът е тромбоцитен агонист, който води до допълнително натрупване на тромбоцити в мястото на лезията. Освен това, той превръща фибриногена във фибрин, който служи за стабилизиране на богатите на тромбоцити тромби. Тромбоцитите адхезират към субенотелните протеини в мястото на разязвяване на плаката и се активират - освобождават вазоактивни и прокоагулантни вещества, както и агрегират. Тромбинът играе централна роля в артериалната тромбоза, затова целта на повечето антикоагулантни терапевтични режими при ОКС е да блокират неговото образуване или да потиснат неговата активност. Повече от 50 години, стандарт за антикоагулантна терапия в клиничната практика бе нефракционираният хепарин. Основен недостатък на този хепарин е способността му да активира тромбоцитите, поради което трябва да се прилага заедно с мощни антитромбоцитни средства. Тъй като тромбоцитите имат важно участие в патогенезата на тромбозата след руптурата на плаката, не е изненадващо, че различни антитромбоцитни медикаменти като Aspirin (ASA), тиенопиридини (ticlopidine или clopidogrel) и GP IIb/IIIa антагонисти (GPIs)* доказаха, че са ефективни за намаляване на нежеланите исхемични събития, съпровождащи руптурата на плаката. За избягване на недостатъците на нефракционирания хепарин бяха разработени нискомолекулните хепарини (enoxaparin) и директният инхибитор на тромбина bivalirudin**. * ацетилсалициловата киселина (ASA, АСК) инхибира синтеза на тромбоксан А2 (TxA2), което води до намаляване на стимулацията на рецептора за TxA2, което от своя страна се намества в активацията на GP IIb/IIIa рецепторите тиенопиридините (ticlopidine или clopidogrel) потискат стимулацията на рецептора на аденозин дифосфат (P2Y12). Двойната антитромбоцитна терапия (ASA и clopidogrel) намалява риска за стент тромбози под 1%, поради което се използва след коронарно стентиране, което е едно от нейните най-големи предимства. GPIs (abciximab, eptifibatide и tirofiban) блокират директно тромбоцитната агрегация, потискайки рецептора за GP IIb/IIIa върху тяхната повърхност. Те са най-потентните, но и най-скъпите, антитромбоцитни средства. ** Медицинската пиавица (Hirudo medicinalis) секретира hirudin, който е директен инхибитор на тромбина. Това откритие доведе до разработването на първия рекомбинантен hirudin за клинично приложение, който е прототип на bivalirudin. Bivalirudin не води (за разлика от нефракциониарния хепарин) до активация на тромбоцитите и дори профилактира тяхната тромбин-медиирана активация, което премахва нуждата от допълнителни антитромбоцитни средства като GPIs, които често се използват заедно с хепарин. Ефектите на директния инхибитор на тромбина, в сравнение с хепарин, са оценени в десетки клинични проучвания на ОКС без ST-елевация, подложени на таргетна инвазивна реваскуларизация с PCI. Използвани източници: 1. Willerson J., Bhatt D., Sabatine M., Ohman E. Building on the Evidence: Foundations for Clinical Practice in Antiplatelet Therapy. Medscape 2006 www.medscape.com/viewprogram/5255 2. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention www.acc.org и www.scai.org 3. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous coronary intervention - Summary Article. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for percutaneous coronary intervention). Circulation 2006; 113:156-175http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/113/1/156 4. Bivalirudin, abciximab and clopidogrel in modern PCI: interpretation and experience from King’s College Hospital. Editorial. Br J Cardiol (Acute Interv Cardiol) 2006, 33 (1): A1C5-A1C 8 www.bjcardio.co.uk/pdf/2368.pdf 5. Silber S., Albertsson P, Alives F. et al. For the task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2006, 26: 804-47 http://eurheartj.oxfordjournals.org