Връзка между катепсин В генен полиморфизъм и тропически калцифициращ панкреатит



01/12/2006
Мутации в гена за катепсин В (CTSB) – лизозомна хидролаза, активираща трипсиноген и други цимогени – водят до поява на тропически калцифициращ панкреатит, показаха резултатите от проучване на Mahurkar и сътр., публикувани през септември в списание Gut (1). В изследването е извършен скрининг и генетичен анализ на гена за CTSB, който е изграден от 12 екзона, като пет от тях са локализирани в 5’ нетранслирания край. След проведен хаплотипен анализ, резултатите доказват мутациите N34S и SPINK1 като тригериращи фактори за изявата на панкреатита. Възпалението на панкреаса е състояние, възникващо често след активиране на панкреасните ензими и увреждане на неговата структура, като често за това се считат отговорни генетични фактори. Мутации в гена, кодиращ катионния трипсиноген (PRSS1) и серин протеазния инхибитор тип Kazal I (SPINK1), се асоциират най-често с подобни увреди (2). Има убедителни данни, че промяната в SPINK1 редуцира действието на предварително активирания трипсиноген. Интрапанкреасното действие на катионния трипсиноген изисква освобождаване на пре-формата на ензима (генетичен или фактор на околната среда), който да доведе до увреждане на ацинозните клетки. Лизозомната протеаза - катепсин В, активира in vitro и в животински модели панкреасните ензими и отключва патогенетичния механизъм на панкреатита. Фактори като pH, стрес и промени в интрацелуларните нива на калций също повлияват CTSB-индуцираната трипсиногенна активация. Доказана е и ролята му за прогресиране на малигнените новообразувания в областта на главата и шията, белодробния карцином и рака на гърдата. Mahurkar и сътр., анализират нуклеотидната последователност в кодиращите региони на гена за CTSB (изследване за Leu26Val, C595T, T663C, Ser53Gly) при 51 пациенти с тропически панкреатит и 25 здрави хора, с последващо генотипизиране на 89 болни и 130 контроли от същата кохорта. В Leu26Wal последователността, алелът Val 26 е свързан с повишена честота на панкреатит – резултат, потвърждаващ се и в последващото изследване (р след корекция по Bonferroni – 0.025). Същият алел показва значимо висока честота при N34S позитивни и N34S негативни пациенти (p=0.019, съответно p=0.013). Позитивността за N34S определя и по-голямата честота на мутиралите алелни последователности за Ser53Gly и C595T нуклеотидния полиморфизъм (р=0.008 и 0.001). Проучването е първото, доказващо нов вид мутации в генни последователности за катепсин В, водещи до изява на рядък вид калцифициращ панкреатит. Методът може да бъде приложен за скрининг на гени като трансмембранния регулатор за кистична фиброза (ТMRCF) и мезотрипсиноген, които също имат роля в деструкцията на панкреаса. (ОИ) Използвани източници: 1.Mahurkar S., Idris M., Reddy D. et al. Association of cathepsin B gene polymorphisms with tropical calcific pancreatitis. Gut 2006; 55: 1270-1275 www.gutjnl.com 2. Witt H., Luck W., Hennies H. et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet. 2000; 25: 213–16 www.nature.com/ng