Терапията с fingolimod може да бъде ефективна при множествена склероза



01/12/2006
Fingolimod* (FTY720 на Novartis Pharma), орален имуномодулатор, редуцира значимо честотата на пристъпите, както и броя на лезиите, установени с магнитно резонансно изобразяване (MRI) при пациенти с пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза (relapsing-remitting multiple sclerosis – RRMS), показаха резултатите от плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване на д-р Ludwig Kappos и сътр. от University Hospital в Базел, Швейцария, публикувани през септември в New England Journal of Medicine (1). Имуномодулиращото лечение при MS включва интерфероновите препарати и glatiramer acetate**, които редуцират годишната честота на екзацербациите с около 30%. Недостатък на медикаментите е тяхното парентерално приложение и нежеланите реакции, които се наблюдават при част от пациентите. Fingolimod e модулатор на sphingosine-1-phosphate (S1P)-рецепторите. Медикаментът се прилага перорално, подлага се на бързо фосфорилиране, като активният метаболит действа като суперагонист на S1P-рецепторите, разположени върху тимоцитите и лимфоцитите с последващата им секвестрация в лимфните нодули. Това води до намаляване на лимфоцитната популация в периферията и възпрепятства миграцията й към ЦНС. В експериментални модели на животни с МS, fingolimod предотвратява развитието на заболяването и повлиява благоприятно наличните неврологични нарушения. Имуномодулаторът не нарушава функционалната активност на Т-клетките на имунната памет. Първият етап на клиничното изследване обхваща 281 болни с RRMS (255 са завършили проучването), които са били разделени по случаен принцип в три групи. В продължение на шест месеца те са получавали плацебо, 1.25 mg fingolimod и 5.0 mg fingolimod еднократно дневно. Първичен критерий за ефективност на терапията са били броят на активните лезии, изследвани всеки месец с контрастно MRI (за контраст е използван гадолиний). В края на шестия месец, авторите са отчели намаляване на годишната честота на пристъпите, достигащо 55% при болните, получавали 1.25 mg fingolimod и 53% при тези, приемали по-високата доза. Сигнификантно е била редуцирана и честотата на MRI-лезиите. Резултатите от първия етап са систематизирани в следната таблица: Във втория етап на проучването, продължил също шест месеца, участниците от плацебо групата са били ре-рандомизирани към една от двете дози на fingolimod. В края на 12-ия месец, броят на активните лезии е останал нисък при пациентите в двете терапевтични групи и е намалял значимо при тези, които първоначално са служили като контроли. Най-често регистрираните нежелани лекарствени реакции са назофарингит, диспнея, главоболие, гадене и нестабилни изхождания (наблюдавани по-често при по-високата доза на fingolimod). Нарастване на стойностите на чернодробните ензими, без клиника на чернодробно увреждане, е установено с по-голяма честота в терапевтичните групи - 10% и 12%, съответно за 1.25 mg fingolimod и 5.0 mg fingolimod, спрямо 1% за контролите. В групата, получавала 5.0 mg fingolimod, е наблюдаван един случай на енцефалопатия, като промените са били обратими. При четирима пациенти е регистрирана симптоматична брадикардия и леко намaление във форсирания експираторен обем (ФЕО1). В уводна статия, публикувана в същия брой на списанието, д-р Steffen Massberg и д-р Ulrich von Andrian от Harvard Medical School в Бостън, САЩ, обсъждат обстойно механизма на действие на fingolimod, като фокусират вниманието си върху профила на безопасност на медикамента (2). Според тях, повишаването на средното артериално налягане, както и развитието на бронхообструктивен синдром в хода на лечението “не са неочаквани, тъй като S1P участва в регулирането на сърдечната честота и на съдовия тонус, и модулира контрактилитета и пролиферативния капаците на гладкомускулните клетки в дихателните пътища.” До момента са установени пет вида S1P-рецептори. Честотата на нежеланите реакции може да бъде редуцирана чрез създаването на нов активен компонент, който ще блокира само S1P1-рецепторите. Изследователите подчертават, че са необходими по-продължителни проучвания, за да се определи профилът на безопасност, свързан с имуносупресивния ефект на fingolimod. Те припомнят “урока” с моноклоналното тяло natalizumab*** – препаратът беше изтеглен от фармацевтичния пазар от производителите три месеца след официалното му одобрение от FDA, поради развитието на прогресивна мултифокална левкоенцефаломалация (progressive multifocal leucoencephalopathy - PML) при трима пациенти. “Дали дълготрайното потискане на лимфоцитната миграция при лечението с fingolimod може да е асоциирано с подобен риск ще покажат бъдещите клинични изпитвания. Тези нерешени проблеми, обаче, не бива да омаловажават резултатите от проучването на екипа на д-р Kappos, които ще послужат като основа при провеждането на по-големи по мащаб и продължителност изледвания”, заявяват д-р Massberg и д-р von Andrian. (KД) * www.novartis.com ** В България са регистрирани (www.bda.bg) интерфероните Rebif на Serono, Avonex на Biogen Idec, Betaferon на Schering AG, както и Copaxone (glatiramer acetate) на Teva Pharmaceutical *** За повече подробности, “Опитът oт проучванията с natalizumab при MS”, MД 2006, март www.protos.bg/mbd Използвани източници: 1. Kappos L., Antel J., Comi G. et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. NEJM 2006; 355: 1124-1140 http://content.nejm.org 2. Massberg S. and von Andrian U. Fingolimod and Sphingosine-1-Phosphate - modifiers of lymphocyte migration. NEJM 2006; 355: 1088-1091