Терапия на еректилната дисфункция с инхибитори на PDE5



01/12/2006
Пероралните инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE5) са първа линия терапия на еректилната дисфункция (ED). Прилаганите в момента медикаменти – sildenafil*, tadalafil** и vardenafil***, имат сходна ефективност и неблагоприятни странични ефекти (1). Появата през 1998 на фармацевтичния пазар на sildenafil доведе не само до по-ефективно лечение на ED, но и привлече вниманието към заболяването. Въвеждането в клиничната практика на vardenafil и tadalafil даде възможност за по-голям избор на терапия. Еректилната дисфункция представлява неспособност за ерекция, достатъчна за пълноценен сексуален акт. Въпреки че това е проблем, свързан предимно с напредналата възраст, той все по-често се среща и при мъже на възраст около 40 години. В миналото заболяването се е обяснявало предимно като психологически проблеми или нормална проява на процеса на остаряване. Днес за ED е доказано, че е първично органно заболяване, което е резултат от съдови, хормонални или неврологични усложнения. ED може да е маркер и проява на различни патологични състояния като съдови нарушения, сърдечносъдови заболявания и диабет. Състоянието е важен симптом на недиагностицирани заболявания като хипертония, диабет, исхемична болест на сърцето, хиперлипидемия… ED е свързана с влошено качество на живот, често пъти съпътствано с депресия и загуба на самочувствие, което води до влошаване на отношенията с партньора. ED все още е недостатъчно диагностицирано и лекувано заболяване, най-вече поради дискомфорта на пациентите и лекарите да обсъждат сексуални проблеми. То се преценява като „заболяване с нисък приоритет”, поради което средствата отделяни за лечението му от здравните институции са малко или въобще липсват. Съвременната терапия на ED включва перорална терапия, оперативно лечение, инжекционни медикаменти и механични приспособления. Повечето пациенти предпочитат по-малко инвазивни средства, поради което пероралните медикаменти са средство на избор. Поради лесният начин на приложение, ефективността и добрия толеранс, Световната здравна организация препоръчва пероралните медикаменти като първа линия терапия на ED. Инхибитори на PDE5 Макар че инхибиторите на PDE5 се препоръчват като първа линия терапия при ED, те не се прилагат при анамнеза за инсулт или миокарден инфаркт през предхождащите 6-8 седмици, или при пациенти с хипотония, неконтролирана хипертония, нестабилна стенокардия, тежка сърдечна недостатъчност, тежко чернодробно заболяване или бъбречна недостатъчност, изискваща хемодиализа. След сексуална стимулация, ерекцията на пениса се развива в резултат на освобождаване на азотен оксид/окис (NO) от синапсите на невроните в corpus cavernosum на пениса, което води до дилатация на кръвоносните съдове и релаксация на гладките мускули чрез акумулирането на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Действието на PDE5 - ензим, който разгражда cGMP, може да бъде инхибирано и по този начин да се засили ефектът на NO. Tъй като инхибиторите на PDE5 са компетитивни инхибитори, те са структурни производни на cGMP. Sildenafil и vardenafil имат много сходни молекулни структури. Tadalafil, макар и с различна химична структура от sildenafil и vardenafil, също има свойствата да потиска PDE5. Тези структурни разлики се изразяват във фармакокинетичните свойства на tadalafil по отношение селективността му към изоензимите на PDE5. До сега са отграничени 11 различни изоензими на PDE5, които се различават по аминокиселинната си последователност, специфични субстрати и чувствителност към инхибитори. Съществуват разлики и по отношение на инхибирането на PDE6 – ензим в ретината, който играе важна роля в трансфера на светлинни в нервни импулси. Потискането на действието на този ензим води до нарушения в цветното зрение. Резултати от in vitro проучвания сочат, че sildenafil и vardenafil водят до значително инхибиране на PDE6. Tяхната селективност за PDE5 е само 3-7 пъти по-висока от колкото за PDE6, докато tadalafil има 700 пъти по-голяма селективност към PDE5, в сравнение с PDE6. Tadalafil е по-селективен към PDE11 отколкото към PDE5, в сравнение със sildenafil и vardenafil. PDE11 е експресиран в много тъкани, но неговата функция е неясна. 1. Фармакокинетика на инхибиторите на PDE5. Храната (особено мазнини) забавя абсорбцията на sildenafil и vardenafil, но не и на tadalafil. Приемът на sildenafil с храна намалява с 30% максималната плазмена концентрация и с един час времето за достигането й, в сравнение с приема на гладно. Същото се отнася и до vardenafil - богатите на мазнини храни забавят абсорбцията с един час и намаляват с 20% пиковата му плазмена концентрация. Видът храна няма ефект върху степента и скоростта на абсорбция на tadalafil. Приемът на алкохол не повлиява фармакокинетиката на инхибиторите на PDE5, но не трябва да се забравя, че консумацията на алкохол е свързана с ED. Sildenafil и vardenafil имат полуживот около четири часа, а tadalafil – 17.5 часа. Всички те се елиминират чрез чернодробен метаболизъм. Sildenafil се метаболизира предимно от cytochrome P450 до N-desmethyl метаболит, който също притежава известна активност към PDE5 (отговорна за около 20% от ефекта на медикамента). Vardenafil също има активен метаболит, отговорен за около 7% от общата активност на медикамента; tadalafil няма активни метаболити. Тъй като инхибиторите на PDE5 се метаболизират основно от cytochrome P450 3A4, потискането на този ензим от различни медикаменти (ritonavir, indinavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, cimetidine и erythromycin) може да намали техния клирънс. Началото на действие е 30-60 min, но са възможни индивидуални различия. Лекарствената инструкция на sildenafil препоръчва той да се приема 60 min преди полов акт, макар че резултати от проучванe сочат, че ерекция и успешен полов контакт се постига на 14 min (при 35% от пациентите) и на 20 min (при 51%). Vardenafil има подобно начало на действие, като медикаментът трябва да се приема 25-60 min преди полов акт. За tadalafil времето необходимо за постигане на ефективен полов контакт е около 30 min. Инхибиторите на PDE5 имат значителни разлики по отношение на продължителността на действие. Според лекарствените инструкции на медикаментите, за sildenafil и vardenafil тя е 4-5 часа, а за tadalafil – до 36 часа. 2. Активност на инхибиторите на PDE5. Въпреки че в момента се провеждат няколко проучвания, които включват трите инхибитори на PDE5, досега няма публикувани резултати за директно сравнение на ефекта им. Трябва да се има предвид, че тези изследвания са с различен дизайн, включват различни групи пациенти и имат различни критерии за оценка на ефикасността от терапията. Дванадесетседмично проучване изследва ефекта на различни дозировки sildenafil при 329 пациенти на средна възраст 59 години с анамнеза за ED от 4.7-5.0 години. Лечението е започнато с доза от 50 mg, като при една част от пациентите е увеличена до 100 mg, а при друга е намалена до 25 mg. На въпроса: „Това лекарство подобри ли ерекцията ви?”, 74% от пациентите, приемали sildenafil, са отговорили с „да” срещу 16% в плацебо групата (р<0.0001). При сходно проучване за vardenafil 20 mg, 81% са отговорили положително на въпроса срещу 39% от контролите (р<0.0001). Пациентите, включени в това проучване, са били на средна възраст 57 години и са имали умерена (28-37%) или тежка (30-42%) ED с давност 5.1-6.6 години. Tadalafil 20 mg е изследван в 11 дванадесетседмични проучвания, като 84% от пациентите за отговорили положително на въпроса: „Този медикамент доведе ли до подобрение в ерекцията ви?”, в сравнение с 33% в плацебо групата (р<0.001). В тези изследвания по-голямата част от пациентите са били на средна възраст 57-58 години, с умерена (27%) или тежка (33-34%) ED с давност над 12 месеца при 88-90%. Резултати от клинични изследвания сочат, че инхибиторите на PDE5 са ефективни и при специфични групи пациенти – например тези с ED и стабилна коронарна болест, диабет или клинично изразена депресия. Според приетите указания в Европа, и трите медикамента могат да се прилагат при хора със сърдечносъдови заболявания при условие, че са правилно преценени и, че те не приемат нитрати. При пациенти с ED и рискови сърдечносъдови фактори е отчетено подобрение в ерекцията при 71% от мъжете, приемали sildenafil, в сравнение с 24% в плацебо групата. Sildenafil трябва да се прилага с повишено внимание заедно с алфа-блокери, поради риск за симптоматична хипотония. Въпреки че няма публикувани проучвания за предимства на vardenafil при пациенти със сърдечносъдови рискови фактори, смята се че медикаментът е ефективен при повечето от тях. Съвместното приложение на vardenafil и алфа-блокери (например doxazosin) не се препоръчва, освен ако пациентът не е стабилизиран с терапията с алфа-блокери. В този случай максималната дозировка на vardenafil не трябва да надвишава 5 mg. Vardenafil не трябва да се прилага до шест часа след приема на алфа-блокер, с изключение на tamsulosin (селективен А1 алфа-блокер за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия). Tadalafil има сходен ефект при пациенти с ED със или без сърдечносъдови рискови фактори или такива с анамнеза за хипертония. Европейската лекарствена инструкция на медикамента не препоръчва комбинирането му с алфа-блокери. Проучване върху 18 здрави доброволци обаче сочи, че tadalafil няма сигнификантен ефект върху промените на кръвното налягане, предизвикани от tamsulosin. Инхибиторите на PDE5 са ефективни и при хора с ED и диабет. Проучване със sildenafil сочи, че медикаментът в дозировка 25-100 mg е бил ефективен в 56% от случаите. Подобни са и резултатите за vardenafil 20 mg – 72% подобрение срещу 13% в плацебо групата (р<0.00001). 3. Неблагоприятните странични ефекти на инхибиторите на PDE5 са сходни и повечето от тях се дължат на вазодилатация в други области на тялото. Комбинирането с нитрати или с активатора на калиевите канали nicorandil е противопоказано, поради риск от хипотония. Разликите в селективността на PDE активността обясняват и известни различия в страничните ефекти между отделните медикаменти. Поради редки случаи на неартериитна исхемична оптична невропатия (НАИОН, non arteritic ischemic optic neuropathy – NAION), която води до внезапна загуба на зрение, FDA промени лекарствените инструкции на инхибитори на PDE5. 4. Лечение на пациенти, които не се повлияват от терапия с инхибитори на PDE5. Една част от пациентите не се повлияват от терапия с инхибитор на PDE5, което не означава, че друг медикамент от същата група също няма да постигне ефект. Трябва да се опита и промяна в дозировката и режима на прием на медикамента. При част от мъжете ED може да е резултат на андрогенен дефицит, което може да се преодолее с андроген заместителна терапия. 5. Предпочитания на пациентите. Цел на терапията на ED е възстановяването на нормалния сексуален живот. При определяне на лечението е необходимо да се вземат предвид и личните предпочитания на пациента. При значителното сходство в ефективността и безопасността на инхибиторите на PDE5, изборът на терапия може да бъде повлиян в значителна степен от желанието на мъжете. Двойно сляпо клинично проучване върху 219 пациенти сравнява предпочитанията на пациентите към tadalafil 20 mg или sildenafil 50 mg. След 12-седмична терапия медикаментите между двете групи са разменени. Резултатите показват, че седем от 10 пациенти са предпочели tadalafil. Друго проучване прави подобно сравнение, като пациентите първоначално са получили sildenafil 25, 50 и 100 mg за период от поне шест седмици, след което са преминали на tadalafil 20 mg. Въпреки редица ограничения на изследването, девет от 10 пациенти са предпочели tadalafil пред sildenafil. В скорошно Европейско многоцентрово проучване са сравнени sildenafil и tadalafil при две групи пациенти (общо 367 пациенти), които преди това не са получавали инхибитори на PDE5. На мъжете е приложен sildenafil 25 или 50 mg (титритане до 100 mg) или tadalafil 10 mg (титриране до 20 mg). След това проучването е удължено с още осем седмици, когато пациентите са могли да избират един от двата медикамента. Резултатите показват, че за допълнителния период от лечение 29% от изследваните са предпочели sildenafil, а 71% - tadalafil (p<0.001). Изборът на терапия не е бил повлиян от тежестта на ED, етиологичните причини, възрастта на пациентите или дозировката на медикаментите. И двата медикамента са толерирани добре, като 3% са прекратили терапията поради развитие на неблагоприятни странични ефекти, а 0.08% - поради липса на ефект. Изводът на цитираните изследвания е, че фармакологичните разлики на инхибиторите на PDE5 могат да повлияят избора на пациентите. Трябва да се подчертае, че провеждането на подобни анализи е методологично трудно поради невъзможност за провеждане на двойно сляпо проучване в резултат на различните дозировъчни режими на sildenafil и tadalafil, както и влиянието на редица субективни фактори. (ИТ) * sildenafil (Viagra) на Pfizer ** tadalafil (Cialis) на Eli Lilly *** vardenafil (Levitra) на Bayer За допълнителна информация: Ново проучване сочи, че Levitra е предпочитана пред Viagra и я превъзхожда по някои показатели. MD 2006 (октомври) - Mедицинска База Dанни http://mbd.protos.bg Медикаментите за лечение на еректилна дисфункция с потенциален риск от очни проблеми? MD 2005 (октомври) Sildenafil подобрява еректилната дисфункция при мъже на диализа Доктор D 2005 (април) Сигурност при лечението със sildenafil (Viagra) на еректилната дисфункция при диабет. Доктор D 2005 (април) Селективните инхибитори на фосфодиестераза тип 5 повишават нивата на тестостерона. MD 2004 (ноември) Приложение на vardenafil за лечение на еректилна дисфункция при диабет. Доктор D 2004 (октомври) Pfizer съди лекарствени пирати в интернет. MD 2004 (октомври) Използван източник: 1. Wright P. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. Int J Clin Pract 2006; 60 (8): 967-975 www.blackwellpublishing.com