Статини – неблагоприятни странични ефекти



01/12/2006
Оттеглянето през 2001 от американския пазара на cerivastatin (Lipobay/Baycol на фирма Bayer) повдигна въпроса за безопасността на терапията със статини. Година по-късно, консултативен комитет на American College of Cardiology, American Heart Association и National Heart, Lung and Blood Institute издадоха препоръки за правилния подбор на пациенти, критерии за диагноза на миопатия и показатели за мониториране по време на лечение със статини (1). „Статините имат изключително безопасен профил при огромната част от пациентите, но в същото време те не са лишени от странични ефекти”, е заключението на комисията. В ретроспективен анализ върху 44 проучвания с повече от 16 000 пациенти, които включват atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin и simvastatin (сравнени с плацебо), Newman и сътр. са изследвали честотата на неблагоприятни странични ефекти. Проучването е приключило през 2001, поради което не включва rosuvastatin. Резултатите показват, че усложнения с честота >1% е имало от страна на гастроинтестиналния тракт (9% срещу 4% в плацебо групата); мускулноскелетната система (4% срещу 1%); нервната система (3% срещу 2%); кожата (2% срещу 1%). За всички останали системи, честотата на неблагоприятните странични ефекти е била <1%. Прекратяване на терапията поради настъпили усложнения е регистрирано при 4% от пациентите на статини срещу 1% в групата на плацебо. Проучването STELLAR включва 2431 пациенти с хиперхолестеролемия, разделени в няколко групи: rosuvastatin (10, 20, 40 или 80 mg), atorvastatin (10, 20 40 или 80 mg), simvastatin (10, 20, 40 или 80 mg) и pravastatin (10, 20 или 40 mg). Резултатите показват сходна честота на неблагоприятни странични ефекти в различните групи. Повечето усложнения са били леки или умерени по тежест, като най-често съобщаваните са болка (6%), фарингит (5%), миалгия (4%) и главоболие (3%). Тежки странични ефекти са наблюдавани при 29 пациенти, като най-малко са били в групата с rosuvastatin 40 mg (нито един случай), a най-много – при simvastatin 40 mg (5 случая). Промените в чернодробните и мускулните ензими са били незначителни. 1. Фармакокинетични разлики между различните статини. Промени в абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на различните статини могат да възникнат поради разлики във фармакокинетиката или наличието на органна дисфункция. Три статина (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin) са липофилни, поради което се метаболизират до хидрофилни съединения, преди да се екскретират от бъбреците. Atorvastatin, fluvastatin, pravastatin и rosuvastatin се прилагат под формата на активни, отворени хидрокси киселинни форми, докато lovastatin и simvastatin са неактивни липофилни лактони, които след перорално приложение се преобразуват до отворени хидрокси киселинни форми. Pravastatin и rosuvastatin са хидрофилни статини, които се преразпределят в по-малка степен в нечернодробните клетки, поради което са свързани с по-ниска степен на миопатия. 2. Лекарствени взаимодействия. При човека са налице около 40 различни изоензима на cytochrome P (CYP), някои от които са от особена важност за лекарствения метаболизъм. Всички статини (с изключение на pravastatin) преминават фаза 1 метаболизъм чрез CYP 450. Atorvastatin, lovastatin и simvastatin се метаболизират от CYP 3A4, а fluvastatin и rosuvastatin – от CYP 2C9 и в по-малка степен от CYP 2C19. Инхибирането на изоензим, който е отговорен за елиминацията на даден статин, води до значително увеличение на плазмената концентрация на медикамента и повишава значително риска за нежелани странични ефекти. Обратно, ако същият изоензим бъде индуциран, това ще доведе до по-ниска плазмена концентрация на статина и да намаление на холестерол понижаващия му ефект. Ако изоензимът метаболизира повече от един медикамент, настъпва конкуренция, която намалява метаболизма на един или повече от субстратите. Някои CYP 450 изоензими имат добре документиран полиформизъм, което означава, че при една част от популацията е налице засилен метаболизъм, а при друга – намален. Пациентите, които приемат статини, са с рискови фактори за или с доказана коронарна болест, поради което получават и допълнителна терапия. От особено значение са недихидропиридиновите блокери на калциеви канали (verapamil и diltiazem), които инхибират CYP 3A4. Дихидропиридините (nifedipine и amlodipine) не повлияват изоензимите на CYP. Други често предписвани медикаменти, които потискат функцията на CYP 3A4, са макролидните антибиотици (erythromycin, clarithromycin, telithromycin) и азоловите противогъбични средства (itraconazole, ketoconazole); azithromycin и fluticonazone не инхибират CYP 3A4. Pravastatin и rosuvastatin не се метаболизират от CYP 3A4 изоензима, поради което не участват във взаимодействия на основата на този механизъм. Bravo и сътр. са провели скрининг за лекарствени взаимодействия на статини при 2742 пациенти. Резултатите показват, че 190 пациенти (6.9%) са имали потенциално неблагоприятни взаимодействия при използването на simvastatin, atorvastatin, pravastatin и fluvastatin. Най-чести са били лекарствените реакции с инхибитори на CYP 3A4 (60.5%), digoxin (22.6%), фибрати и niacin (9.5%), cyclosporine (1.6%). Данни от канадски регистър сочат, че медикаменти, които най-често повишават плазмените нива на статини, са erythromycin (8.2%), omeprazole (5.5%), cimetidine (3.6%) и clarythromycin (3.5%). Интересно е, че gemfibrozil и fenofibrate се различават по степента на риск за взаимодействие със статини. Проучване на Prueksaritanon и сътр. показа, че фармакокинетичното взаимодействие между gemfibrozil и статините не се дължи толкова на инхибиторния ефект върху CYP, колкото на действието върху оксидацията на хидрокси киселините и глюкуронидиране на статините. Глюкуронидирането е реакция на конюгиране, която увеличава водоразтворимостта на молекулите и ускорява отстраняването им. Лекарствените взаимодействия, медиирани от този процес, са по-значими при липофилните статини. Наблюдаваните разлики между фибратите може би се дължат на факта, че fenofibrate, за разлика от gemfibrozil, не нарушава глюкуронидирането. Друг механизъм на взаимодействие между статини и фибрати е на ниво транспорт в черния дроб, който се осъществява от органичния анионен полипептид 2 (OATP-2). Инхибирането на този механизъм от gemfibrozil увеличава плазмената концентрация на статините, които се пренасят от OATP-2 – simvastatin, atorvastatin и rosuvastatin. Мутации в гена, кодиращ OATP-2, води до индивидуални вариации във фармакокинетичните и фармакодинамичните показатели на приложението на статини. Schneck и сътр. са установили, че комбинирането на gemfibrizil с pravastatin, simvastatin или lovastatin може да предизвика удвояване на плазмената концентрация на последните. Повечето статини (с изключение на rosuvastatin) са субстрати на P-glycoprotein - транспортна молекула, която е локализирана в тънките черва. Инхибитори на P-glycoprotein са калцинеуриновите инхибитори (cyclosporine, sirolimus), които се използват често при трансплантации на солидни органи за потискане на реакцията на отхвърляне. 3. Хепатотоксичност. Резултатите на редица клинични проучвания сочат, че сигнификантно повишение на чернодробните трансаминази (дефинирано като трикратно увеличение над горната граница на нормата), се среща в около 0.5-2% от пациентите на терапия със статини, като ефектът в повечето случаи е дозозависим. Чернодробни аномалии се появяват най-често през първите три месеца от началото на терапия. Честотата на трикратно увеличение на нормалните стойности на трансаминазите в две или повече последователни измервания за някои статини е: 0.9% и 2.1% (за simvastatin 40 и 80 mg съответно); 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% (за atorvastatin 10, 20, 40 и 80 mg); 0.4%, 0%, 0% и 0.1% (за rosuvastatin 5, 10, 20 и 40 mg). Чернодробната дисфункция в резултат на терапия със статини е рядка, лека и обикновено е съпроводена с асимптомно увеличение на трансаминазите или остър холецистит. Прогресирането до чернодробната недостатъчност е изключително рядко, а повишението на трансаминазите е обратимо при намаляване на дозировката на медикаментите. Въпреки че холестазата и активните чернодробни заболявания са противопоказания за приложение на статини, няма данни статините да влошават съществуващо чернодробно заболяване. Те не водят до по-лош краен изход при пациенти с хронично повишени трансаминази в резултат на вирусен хепатит. Терапията на хиперлипидемията при болни с мастна дегенерация на черния дроб може дори да намали нивото на трансаминазите. 4. Миопатия и рабдомиолиза. Приложението на статини е свързано с мускулни оплаквания, които варират от слабост и крампи до миалгия със или без повишение на креатин киназата (CK), миопатия и рабдомиолиза. Миалгията (болка, слабост, крампи) е най-леката, но и най-честа форма на миотоксичност, докато рабдомиолизата, с вероятност за развитие на бъбречна недостатъчност, е най-тежкото, но и най-рядкото усложнение. Рабдомиолизата е синдром, който настъпва в резултат на увреждане на сарколемите с последващо освобождаване от миоцита на миоглобин, СК и електролити в циркулацията. Характеризира се с: мускулни симптоми, повишаване на нивото на CK (лека степен 10 пъти, но 50 пъти) и данни за деструкция на мускулни клетки и поява на миоглобин в урината (тъмна урина) (2). Честотата на рабдомиолиза за различните статини е 1-5%, според данни от 30 рандомизирани клинични проучвания. Повишение на СК при терапия със статини, се наблюдава в 0-4.9%, като повечето изследвания сочат честота по-малка от 1%. Миопатия е наблюдаваня при 0.12% (49 от 42 323 пациенти). Резултатите от мащабно проучване на Andrade и сътр. върху 200 000 хоспитализирани пациенти на терапия със статини или фибрати, показаха ниска честота (0.01%) на тежка миопатия или рабдомиолиза. Няколко анализа на данни от информационните бази на FDA посочват, че честотата на рабдомиолиза е 0-1.18 случая на 100 000. Постмаркетингов анализ на американския регулаторен орган установи подобни резултати и за rosuvastatin – миопатия (0.2%) и рабдомиолиза (0.01%). Тези изводи от различни източници показват, че миопатията и рабдомиолизата са редки усложнения на терапията със статини. Въпреки че точните механизми за индуцираната от статини миопатия не са напълно ясни, предполага се, че тя се дължи на инхибиране на един или повече прекурсора във веригата за синтез на холестерола. Ubiquinone (коензим Q10) е необходим за енергийната продукция в митохондриите и клетъчния обмен на газове. Isoprenoid farnesol и geranylgeraniol играят роля в посттранскрипционната модификация на протеини, които участват в ключови клетъчни функции. 5. Протеинурия. Рядко и преходно усложнения от терапията със статини е интермитентната тубуларна протеинурия (честота около 1-1.2%). Нарушението не е свързано с намалена бъбречна функция и е обратимо, независимо дали терапията е прекратена или не. В становище на FDA, направено по-рано тази година, се казва, че „статин асоциираната протеинурия не се преценява като нефротоксичност”. Съществуват проучвания според които приложението на медикаментите е свързано с намаление на възпалителните процеси и тубулоинтестиналната фиброза - тоест те имат протективен ефект върху бъбреците. 6. Периферна невропатия. Съобщени са само 16 случая на периферна невропатия при лекувани със статини пациенти. Повечето от тях са възникнали след терапия с продължителност над шест месеца, като симптомите се подобряват след нейното преустановяване (2). Причинната връзка между статините и периферната невропатия не се подкрепя от проучванията Heart Protection Study (HPS) и PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Статините не са честа или значима причина за невропатия, поради което не е необходимо рутинно наблюдение за неврологична патология. При наличие на подобна симптоматика, трябва да се изключат други причини. (ИТ) За допълнителна информация: В Медицинска База Данни (http://mbd.protos.bg) може да намерите повече от 80 статии свързани със статините Рискови фактори за индуцирани от статини мускулни синдроми: l напреднала възраст (особено >80 години) - женски пол - мултисистемни заболявания (хронична бъбречна недостатъчност, диабет, хипотиреоидизъм, чернодробни заболявания) - периоперативен период - масивни травми - хипотермия - електролитен дисбаланс - метаболитна ацидоза - хипоксия - вирусни инфекции (грип, Coxsacki, Epstein-Barr) - бактериални инфекции (staphylococcus) - злоупотреба с алкохол - консумация на големи количества сок от грейпфрут Извод за клиничната практика: При пациенти със тежки системни заболявания, напреднала възраст или приемащи медикаменти, които могат да доведат до нежелани лекарствени взаимодействия, се препоръчва използването на pravastatin или rosuvastatin, като последният е с по-мощно действие. Използвани източници: 1. Talbert R. Safety issues with statin therapy. J Am Pharm Assoc 2006; 46 (4): 479-490 www.medscape.com 2. McKenney J., ed. Report of the National Lipid Association’s Statin Safety Task Force. Washington, DC: Elsevier 2006, 97: S1-98