Новости за НСПВС



01/12/2006
Европейската лекарствена агенция (EMEA) обяви, че съотношението полза/риск за неселективните нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) остава положително. Този извод е даден след прегледа, започнал през септември, на нови данни за безопасност по отношение на тромботичния сърдечносъдов риск (1). Комитетът за лекарствени продукти в хуманната медицина (СНМР) към ЕМЕА направи следните заключения на базата на наличната към момента информация: - неселективните НСПВС са важни за лечението на артрити и други болкови състояния - не може да се изключи, че неселективните НСПВС са свързани с леко повишение на абсолютния риск за тромботични събития, особено при продължителна употреба и във високи дози - като цяло съотношението полза/риск за НСПВС остава положително, когато се употребяват в съответствие с одобрената информация за продуктите, а именно отчитайки цялостния профил на безопасност на съответния представител, както и индивидуалните рискови фактори за пациента (гастроинтестинални, сърдечносъдови и бъбречни) Направените заключения не могат да повлияят на изхода на провеждащата се арбитражна процедура за piroxicam, в хода на която се оценява съотношението полза/риск за този представител на неселективните НСПВС. НСПВС са обект на обстойно наблюдение от ЕМЕА от момента на първоначалните препоръки, направени през октомври 2005. Настоящият последен преглед е базиран на нови данни и анализи, относно сърдечносъдовата безопасност, произхождащи от клинични и епидемиологични изпитвания, които сигнализират за потенциално увеличение на тромботичния риск (като инфаркт и инсулт) в следствие приложението им, особено при продължителна употреба и във високи дози. Взети са под внимание и предходните прегледи на безопасността на неселективните НСПВС и СОХ-2 инхибиторите. ЕМЕА потвърждава вече отправения съвет към лекари и пациенти за придържане към възможно най-ниската доза и най-кратката продължителност на лечението с НСПВС, които осигуряват контрол на симптомите. ЕМЕА възложи на работната група по лекарствена безопасност да даде експертно становище относно необходимостта от промени в информацията за предписване на тези лекарства. Анализите за евентуален повишен сърдечносъдов риск при тази група медикаменти започнаха през 2004, когато Vioxx (rofecoxib) бе изтеглен от пазара поради повишен риск за тромботични (миокарден инфаркт и инсулт) и бъбречни усложнения. В резултат, само в САЩ срещу фирмата производител Merck бяха заведени над 14 000 съдебни процеса от пациенти приемали медикамента. Резултати от мета-анализ, публикуван през юни в British Medical Journal, установи, че селективните COX-2 инхибитори, както и високите дози ibuprofen и diclofenac са свързани с умерено повишен риск за съдови усложнения (2). Други два мета анализа, посветени на безопасността на НСПВС, бяха публикувани през септември в Journal of the American Medical Association. Австралийско проучване потвърди повишения сърдечен риск при приложение на rofecoxib; установи, че celecoxib в обичайните дозировки (около 200 mg дневно) не повишава този риск; постави под съмнение протективния ефект на naproxen и повдигна сериозни въпроси по отношение на безопасността на diclofenac (3). Анализ на учени от Harvard Medical School върху 114 рандомизирани клинични проучвания, включващи 116 094 пациенти, показа, че приложението на rofecoxib е свързано с дозозависим повишен риск за ритъмни нарушения и бъбречни усложнения (4). През 2005 EMEA добави към списъка на наблюдаваните НСПВС ketoprofen, ketorolac и piroxicam. Регулаторният орган смята, че приложението на piroxicam може да е свързано с повишена честота на неблагоприятни гастроинтестинални ефекти и по-висок риск за кожни странични ефекти, в сравнение с другите неселективни НСПВС. Във връзка с това, ЕМЕА започна анализ за оценката на съотношението полза/риск при използването на piroxicam. FDA предупреди през септември, че ibuprofen може да повлияе антиагрегантния ефект на ниските дози Aspirin (81 mg дневно), с което да намали кардиопротективното му действие (5). Решението на регулаторния орган се базира на резултати от клинични проучвания, които показват, че ibuprofen повлиява антиагрегантния ефект на ниските дози (81 mg дневно) Aspirin с непосредствено освобождаване, когато двата медикамента се приемат едновременно. Най-вероятно това се дължи на конкурентна инхибиция на ацетилирането на циклооксигеназата (COX) в тромбоцитите. И двата медикамента окупират близки места на COX, като водят до обратимо (ibuprofen) и необратимо (Aspirin) потискане на ензима. Наличието на ibuprofen повлиява степента на свързване на Аspirin и намалява степента на необратима инхибиция на продукцията на тромбоксан В2 (ТХВ2) с последващо потискане на тромбоцитната агрегация. Нов клас НСПВС. Инхибиторите на микрозомалната prostaglandin E синтетаза (mPGES-1), които притежават ефективността на COX-2 инхибиторите, но без съпътстващи сърдечносъдови рискови фактори, могат да се превърнат в алтернатива на сега използваните НСПВС, установиха учени от University of Pennsylvania School of Medicine в САЩ (6). Потискането на mPGES-1 води до намалена продукция на PGE2, който ускорява процеса на атеросклероза и участва в патогенезата на възпалителните реакции и болката. При опити върху животни с инхибитори на ензима е установено намалено струпване на макрофаги и колаген, които са ключов фактор за стабилизиране на атеросклеротични плаки. Друг ефект от инхибирането на mPGES-1 е повишената концентрация на prostacyclin, намалението на който при приложението на COX-2 инхибитори обяснява повишения сърдечносъдов риск на rofecoxib (Vioxx) и valdecoxib (Bextra). Повишеният риск за инфаркт и инсулт при приложението на НСПВС може да се дължи на ниски нива на азотен оксид/окис (NO) в кръвта, показаха резултатите от проучване, проведено в британския University of Cardiff (7). Кръвоносните съдове използват NO като сигнал за релаксация към гладките мускули, което води до вазодилатация и повишен кръвоток. Пациентите със сърдечносъдови заболявания и артрит имат ниски нива на NO в кръвта. Върху опитни животни, авторите експериментално са намалили концентрацията на NO, което е довело до повишена честота на неблагоприятни сърдечносъдови странични ефекти (например повишено кръвно налягане) при приложение на НСПВС.Измерването на NO в кръвта може да се използва като метод за идентифициране на болни с повишен сърдечен риск, е заключението на авторите. Тромботичният риск, свързан с COX-2, се дължи на нарушена сигнална връзка между моноцитите и активираните тромбоцити, която е важен контролен механизъм в продукцията на COX-2, показаха резултатите от проучване на University of South Carolina в Columbia, САЩ (8). Активираните тромбоцити индуцират синтезата на COX-2 от моноцитите, което води до повишен синтез на ензима с последващо удължаване на възпалителните процеси, развитието на атеросклероза и формиране на тромби, съставени от тромбоцити и моноцити. Образуването на тези агрегати е отдавна установена връзка между възпалителните процеси и тромбозата при остър коронарен синдром, а регулираната от COX-2 простагландинова синтеза повлиява хронични възпалителни процеси като атеросклероза. (ИТ) FDA препоръча: - лекарите да дават подходящи съвети на пациентите за правилното време за започване на терапия с ibuprofen, ако те приемат Aspirin за сърдечносъдова профилактика - краткосрочният прием на ibuprofen има минимално влияние върху антиагрегантното действие на ниските дози Aspirin, поради продължителния ефект на Aspirin върху тромбоцитите - пациенти на терапия с Aspirin с непосредствено освобождаване (но не ентеросолвентни таблетки), които трябва да приемат еднократна доза ibuprofen 400 mg, e необходимо да дозират последния поне 30 минути преди или осем часа след вземането на Aspirin за избягване на взаимодействието между двата медикамента - въз основа на наличните данни не могат да се направят препоръки за времето за прием на ibuprofen спрямо приема на ентеросолвентни форми на Aspirin - всички НСПВС, които се продават без рецепта, трябва да се разглеждат кaто притежаващи потенциал за взаимодействие с антиагрегантния ефект на ниските дози Aspirin, освен ако не е доказано обратното - при високорискови пациенти е необходимо да се прилагат аналгетици, които не взаимодействат с антиагрегантния ефект на Aspirin Допълнителна информация за COX-2 инхибиторите и НСПВС: COX-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDs) www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm В Медицинска База Dанни (http://mbd.protos.bg): Celebrex не води до повишен риск от сериозни сърдечносъдови усложнения. MD 2006; Бр. 1, февруари Bextra окончателно спрян от продажби. MD 2005; Бр. 9, ноември Неселективните НСПВС не повишават сърдечения риск. MD 2005; Бр. 9, ноември Европейската лекарствена агенция не препоръчва промени в инструкциите на неселективните НСПВС. MD 2005, Бр. 7, септември Кардиотоксични ли са Cox-2 инхибиторите и неселективните НСПВС? MD 2005; Бр. 6, юли Сериозни промени в лекарствените инструкции на НСПВС. MD 2005; Бр. 4, май Изтеглянето на rofecoxib. MD 2005; Бр. 3, април Pfizer прие препоръката да спре Bextra. MD 2005; Бр. 3, април COX-2 инхибиторите се завръщат. MD, 2005; Бр. 2, март “Черен петък” за FDA. МD 2005; Бр. 1, февруари Сагата Vioxx. Кардио D 2004; Брой 2 Използвани източници: 1. ЕМЕА Press Release 21.10.2006. ЕМЕА review concludes positive benefit/risk balance for non-selective NSAIDS www.emea.eu.int 2. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332:1302-1308 http://bmj.bmjjournals.com 3. McGettigan P. et Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. JAMA 2006; 296 (13) http://jama.ama-assn.org 4. Zhang J., Ding E., Song Y et al. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events. JAMA 2006; 296 (13) 5. FDA New information (09.2006). Concomitant use of ibuprofen and aspirin www.fda.gov 6. Wang M., Zukas A., Hui Y. et al. Deletion of microsomal prostaglandin E synthase-1 augments prostacyclin and retards atherogenesis. Proc Natl Acad Sci 2006 www.pnas.org 7. Nitric oxide in blood and side-effects of painkillers. www.cardiff.ac.uk 8. Dixon D., Tolley N., Bemis-Standoli K. et al. Expression of COX-2 in platelet-monocyte interactions occurs via combinatorial regulation involving adhesion and cytokine signaling. J Clin Invest 116: 2727-2738 www.jci.org