Хормонално лечение на рак на гърдата при жени преди менопауза



01/12/2006
Ракът на гърдата (млечната жлеза) е водеща причина за смърт при жените във възрастта 20-59 години. Около 25% от новодиагностицираните пациeнтки са в периода преди да е настъпила естествената им менопауза. Решението за вида и последователността на лечебните процедури се взема от екип, в който трябва да бъдат включени специалисти, занимаващи се с онкология от следните области: хирург, патологоанатом, лъчетерапевт и химиотерапевт. Какво e Zoladex (goserelin) 3.6 mg? Синтетичен аналог на естествения релизинг хормон на лутеинизиращия хормон (LHRH-агонист). Приложението на медикамента е при ранен рак на гърдата или при развитие на напреднал карцином. Как действа Золадекс? Гонадотропин релизинг хормон молекулите (ГтРХ), след отделянето им от хипотоламуса, се свързват със специфични рецептори на гонадотропните клетки на хипофизата. След свързването на рецептора с ГтРХ настъпва бърз инфлукс на Са йони и активация на вътреклетъчна каскада в крайна сметка резултираща в освобождавене на складирания гонадотропин, отговорен за гаметогенезата и стероидогенезата на яйчниците и тестисите. При окупиране на 5% от ГтРХ рецепторите се предизвиква около 80% от биологичния отговор. След рецепторното свързване се образува вътрешен рецепторно-пептиден комплекс, водещ до инактивация и рециклиране. Синтетичният ГтРХ аналог има същия механизъм на действие с тази разлика, че е със 100-200 пъти по-висок афинитет към свързване с ГтРХ рецепторите. Синтетичният аналог води до интензивно освобождаване на складираните лутеинизиращ хормон и фoликулостимулиращ хормон - така наречения flare-up синдром. След продължително прилагане се постигат нива на естрогените и прогестероните близки до менопаузалните. При преустановяване на лечението със Золадекс, нивата им се повишават постепенно, като е възможно пълно възстановяване на яйчниковата функция, поради компетитивността на свързване. При около 95% от жените в пременопауза, лекувани с goserelin, менструацията се преустановява. Защо Zoladex? Клиничната практика е доказала недвусмисленно потенциращия ефект на естрогените и прогестерона върху хормонално чувствителните тумори на гърдата. При млади жени, които са постигнали менопауза по време на предшестваща химиотерапия, се установява по-добър интервал без заболяване и по-продължителна преживявемост, в сравнение с тези които са останали менструиращи. Като адювантна терапия Zoladex 3.6 mg, приложен при пре- и перименопаузални жени, е толкова ефективен, колкото и химиотерапия (ХТ) по схема СМF (cyclophophamide, methotrexate, 5-fluorouracil), показаха резултатите от проучванията ZEBRA (р=0.62) и Trial VIII на IBCSG (р=0.86). Золадекс e полезен и след добавянето му към стандартната химиотерапия при ранен рак на гърдата. В проучването VIII на IBCSG, при жени под 40-годишна възраст, свободният от заболяване интервал е 85% при тези с комбинираното лечение спрямо 64% при тези само с ХТ. Комбинирането на Zoladex с tamoxifen носи допълнителна полза по отношение на свободния от заболяване интервал и продължителността на преживяемост - 68% спрямо 60% в изследване INT0101, където е използван антрациклин-съдържащ режим (CAF). Около 95% от жените, провели ХТ, постигат временно преустановяване на менструацията, продължаването на аменореята може да бъде постигнато по три основни начина: лекарствено, оперативно и лъчева кастрация. В проучвания на SWOG, NCCTG, ECOG е сравнен ефектът от оперативната кастрация с постигнатото с лечение с LHRH агонист + тамоксифен. По отношение на клиничен отговор, обща преживяемост и време до намаляване на ефекта от лечението не са установени статистически заначими разлики при пременопаузалните жени. Изводи - Zoladex е толкова ефективен колкото СМF при индиректното сравнение с антрациклин съдържащите режими. Комбинацията с тамоксифен носи допълнителна полза по отношение на общата преживяемост и свободния от заболяване интервал при ранен рак на гърдата, няма статистически значима разлика в сравнение с оперативната оофоректомия. Странични ефекти – те се дължат на ниските естрогенни нива и са сравними с тези при менопауза: сухота във влагалището, топли вълни, изпотяване, намалено либидо, отоци. Ефектите са слабо изразени и обикновено не изискват допълнително лечение. Необходимо е проследяване на костната минерална плътност, като при намалението й трябва да се направи консултация с химиотерапевт. Показано е лечение с бифосфонати, калций и витамин Д. Мястото на Zoladex при напредналия карцином на млечната жлеза при пременопаузални жени - за стандарт се счита следното поведение: LHRH агонист + тамоксифен, при неуспех на лечението - LHRH агонист + ароматазни инхибитори, при неуспех на лечението - LHRH агонист + естрогенрецепторен агонист, при неуспех на лечението - LHRH агонист + гестагени. В България терапията се определя, провежда и наблюдава от химиотерапевтите. Отпускането на лекарството е със специални протоколи към МЗ, които са поименни. Медикаментът е реимбурсиран от МЗ за здравноосигурените жени, показани за това лечение, което стандартно продължава 24 месеца. Има допълнително проучване на протективната роля на LHRH върху яйчниковата функция по време на провеждане на химиотерапия, такава е набелязана, но все още няма окончателно становище. Остава открит въпросът и за продължение на лечението с LHRH агонист над 24 месеца. Д-р Марчела Колева, Клиника по химиотерапия МБАЛ ,,Царица Йоанна“ Акроними на проучвания: ZEBRA = Zoladex Early Breast Cancer Research Association IBCSG = International Breast Cancer Study Group (Trial VIII) SWOG = Southwest Oncology Group NCCTG = North Central Cancer Treatment Group ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Използвани източници: 1. Jonat W., Kaufmann M., Sauerbrei W. et al. Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. Goserelin versus cyclophosphamide,methotrexate and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node – positive breast cancer. The Zoladex Early Breast Cancer Research Association Study. J Clin Oncol 2002, 20: 4628-4635 www.jco.org 2. Kaufmann M. Jonat W., Blamey R. et al. Zoladex Early Breast Cancer Research Association ZEBRA Trialists Group. Survival analises from the ZEBRA study. Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node – positive breast cancer. Eur J Cancer 2003, 39: 1711-1717 http://intl.elsevierhealth.com/journals/ejca 3. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG).Efects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15–year survival : an overview of the randomised trials. Lancet 2005, 365: 1687-1717 www.thelancet.com 4. Davidson N., O’Neill A., Vukov A. et al. Chemoendocrine therapy for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 (E5188). J Clin Oncol 2005, 23: 5973-5982