Болест на Alzheimer

Болестта на Алцхаймер (Alzheimer`s disease – AD) е най-честата причина за деменция в световен мащаб. Интензивните изследвания през последните две десетилетия позволиха идентифицирането на патогномоничните маркери на заболяването – сенилните плаки, изградени от бета-амилоид и неврофиброматозните повлекла, формирани от хиперфосфорилиран тау-протеин.

АD е хетерогенен комплекс, за клиничната изява на който допринасят процеси като стареене и взаимодействието на генетични и фактори на средата. Първият случай, описан от Alois Alzheimer преди едно столетие, e представен на конгрес в Tubingen, Германия.

Епидемиология и рискови фактори

Около 50-60% от случаите на деменция са свързани с болестта на Alzheimer. Честотата й нараства с възрастта, като в групата под 65 години, тя е само 1%, но се увеличава до 24-33% при популацията над 85 години. През 2001, деменция е диагностицирана при над 24 милиона души в света. Очаква се болните да достигнат 81 милиона през 2040, главно поради застаряване на населението.

Част от рисковите фактори за AD се свързват с намален резервен функционален капацитет на мозъка, който включва намален обем на мозъчната тъкан, нисък образователен ценз, както и редуцирана умствена и физическа активност в зряла възраст. Данните от няколко епидемиологични проучвания сочат, че травмата на главата също е възможен рисков фактор.

Хиперхолестеролемията, артериалната хипертония, атеросклерозата, исхемичната болест на сърцето, тютюнопушенето, затлъстяването и диабетът, които с голяма вероятност предразполгат към развитието на мозъчносъдовата болест, биха могли да участват и в патогенезата на AD.

Дали посочените фактори отключват патологичната каскада от събития, водеща до формирането на сенилни плаки и неврофиламенти, или индуцират мозъчносъдово увреждане, което потенцира клинично неизявената (тиха, безсимптомна) АD, предстои да бъде изяснено.

Резултатите от няколко клинични изследвания показаха, че приемът на витамини В12 и фолиева киселина, както и на тези с антиоксидантни свойства, витамините С и Е, консумацията на полиненаситени мастни киселини и умерената употреба на алкохол, най-вече вино, могат да профилактират деменцията.

АD има спорадични и фамилни форми. При спорадичните, генетична предиспозиция се открива в близо 80%. Фамилната AD съставлява само 0.1% от случаите. Тя е автозомно доминантно заболяване с начало преди 65-годишна възраст.

Идентифицирани са няколко мутации, отговорни за фамилната форма на болестта. Част от тях са открити в гена на амилоид прекурсорния протеин (АРР), разположен върху 21 хромозома, останалите – в гените на пресенилин 1 и пресенилин 2 (съответно PSEN1 и PSEN2).

През 1993 две изследователски групи, работещи независимо една от друга, съобщават резултатите от своите проучвания, доказващи връзката между носителството на аполипопротеин Е (АРОЕ) epsilon 4-алела и развитието на AD.

АРОЕ epsilon 4-алелът увеличава вероятността за АD повече от три пъти при хетерозиготите и над 15 пъти при хомозиготите. Той е свързан предимно с началото на заболяването, като всяко копие намалява възрастта за клинична изява с почти 10 години.

Аполипопротеин Е действа като транспортер на холестерола в ЦНС, като ефикасността на тази изоформа в реутилизацията на мембранните липиди и възстановителните процеси в ЦНС, е най-ниска в сравнение с останалите варианти. От друга страна, АРОЕ4 е необходим фактор за натрупването и агрегацията на бета-амилоида и формирането на сенилните плаки.

Патогенеза

При АD, сенилните плаки и неврофиброматозните повлекла са локализирани в медиалния темпорален лоб и в кортекса. Сенилните плаки се разполагат екстрацелуларно, изградени са от бета-амилоид и са обградени от астроцити и микроглия. Неврофиброматозните повлекла са вътреклетъчни натрупвания от хиперфосфорилиран тау-протеин.

Първоначално се е считало, че бета-амилоидът е абнормен белтък, но впоследствие е установено, че той е естествен продукт на клетъчния метаболизъм. Произхожда от АРР. Разграждането на АРР може да се реализира в два метаболитни пътя.

При първия, ензимът алфа-секретаза разделя АРР на две части – разтворим АРР фрагмент (alpha-sAPP), съдържащ бета-амилоид, който се метаболизра в цитоплазмата и С-терминален фрагмент (аlpha-CTF или C83). Последният, под влиянието на гама-секретазата, се разгражда до къс р3 пептид.

В другия метаболитен път, бета-секретазата разделя АРР на разтворим beta-sAPP и beta-CTF (С99), който под въздействието на гама-секретазата се метаболизира до бета-амилоид, съдържащ 40 или 42 свободни аминокиселини (А-beta 42)*.

Възможните патогенетични механизми за AD са в основата на изградената амилодна каскадна хипотеза, според която заболяването е резултат от нарушен баланс в продукцията и клирънса на бета-амилоид в ЦНС. Счита се, че при фамилната форма на болестта превалират процесите на свръхпродукция, докато при спорадичните случаи е засегнат клирънсът на протеина.

В подкрепа на тази хипотеза са идентифицираните мутации в гените на АРР (субстрат) и пресенилин (ключов ензим), които водят до нарастване на продукцията на бета-амилоид и са отговорни за неговото отлагане в ЦНС. Първоначално се е считало, че само бета-амилоидът в плаките е невротоксичната компонента, но по-късно е установено, че разтворимите бета-амилоидни олигомери, също участват в увреждането на пластичността на синапсите.

Натрупването на бета-амилоид, асоциирано с процесите на възпаление и оксидативен стрес, провокирани от формирането на плаките, нарушава невроналната активност, което води до дефицит на невротрансмитери и когнитивна дисфункция.

Тау е протеин, който нормално се синтезира в аксоните, свързва се с микротубулите и осигурява тяхната стабилност. Фосфорилирането на тау се регулира от няколко ензимни кинази. При АD, вътреклетъчното хиперфосфорилиране на белтъка предизвиква дисоциирането на микротубулните комплекси и нарушава аксоналния транспорт с последващо компрометиране на функцията на нервните клетки и синапсите.

Хиперфосфорилираните форми на тау-протеина агрегират в неразтворими комплекси и големи повлекла и филаменти. Патологичните процеси са локализирани в областта на хипокампа и амигдалата, като впоследствие ангажират неокортекса. Все още обаче остава неясно дали наличието на патологичен тау-белтък е причина или последица на AD.

Невроваскуларната хипотеза предполага, че съдовата дисфункция допринася за когнитивния дефицит поради недостатъчния транспорт на нутриенти към невроните, както и чрез нарушаване на клирънса на бета-амилоид от ЦНС. Полиморфизми в VEGF-гена (съдово-ендотелен растежен фактор) и намалената експресия на МЕОХ2-гена, отговорен за съдовата диференциация, се посочват като потенциални фактори за развитието на AD.

Резултати от експериментални проучвания показват, че мозъчносъдовата болест, водеща до церебрална исхемия, провокира повишена експресия на АРР-гена и натрупване на бета-амилоид.

Допълнителните патогенетични механизми, допринасящи за появата на АD, включват оксидативен стрес, увреждане на протеините, регулиращи клетъчния цикъл, увеличена възпалителна активност и митохондриална дисфункция с разпрягане на окислителните процеси в митохондриите.

Много вероятно е първичното събитие в патологичната каскада от събития да е увреждането на аксоните.

В експериментални модели на мозъчна травма, при която аксоналната дисфункция е основният патологичен субстрат, е наблюдавано последващо натрупване на APP, BACE1 и пресенилин в зоната на увреждане, отлагане на бета-амилоид и формирането на плаки. Сходни са механизмите при церебрална исхемия (повишена експресия на АРР, натрупване на бета-амилоид).

Тези данни предполагат, че акумулирането и отлагането на бета-амилоид може да е вторично, в резултат на първичната аксонална дисфункция и може да се разглежда като защитен механизъм от страна на ЦНС, чрез който организмът се стреми да възстанови уврежданията.

Клиника

АD е бавно прогресиращо заболяване с подмолно начало и лавинообразно влошаване на паметта. Симптомите включват още афазия, апраксия, агнозия, както и нарушаване на процесите на ориентация и вземане на решения.

Невродегенеративните увреждания при AD започват около 20-30 години преди началната клинична изява. МCI (minimal cognitive impairment) е термин, с който се означавт дискретните нарушения в познавателните функции. MCI е хетерогенна група, която включва преклиничната фаза на AD, но също и съдовата деменция, и доброкачествената форма на старческа деменция, като част от процеса на остаряване.

Диагноза

Анамнезата, заедно с данните от физикалния статус, неврологичното изследване и преценката от психиатър, са необходими за диагностициране на АD. Проследяването на функционалната активност на щитовидната жлеза, както и на серумните нива на витамин В12, са важна стъпка при идентифициране на вторичните причини за деменция.

Образната диагностика – компютърна томография (СТ) и магнитно резонансно изобразяване (MRI) на ЦНС позволяват изключването на патология, която също може да доведе до когнитивна дисфункция като мозъчен тумор, субдурален хематом, мозъчносъдова болест и церебрални инфаркти (съдова деменция), както и да установи наличието на смесена деменция (AD и съдова деменция).

Клиничната диагноза болест на Alzheimer се основава на критериите на NINCDS-ADRDA**, базирани главно на принципа на изключване на други евентуални причини за деменция. Публикувани преди повече от 20 години, те изискват ревизиране във връзка с обогатяването на познанията за болестта.

Необходимо е идентифицирането на нови биомаркери, които да послужат като диагностични тестове не само за доказването на клинично изявената AD, но и за установяването на патологични промени още във фазата на MCI. Идеалният маркер трябва да отразява фундаментални характеристики от невробиологията на заболяването, като специфичността и чувствителността му, валидизирани в големи проучвания, трябва да надхвърлят 80%.

Обещаващи методи са определяне на степента на атрофия на медиалния темпорален лоб с помощта на MRI, оценка на глюкозния метаболизъм и на натрупванията на бета-амилоид чрез позитронно-емисионната томография (PET), изследване на ликворната концентрация на тау-протеин и на А-beta 42.

Нито един от тях обаче не е валидизиран в достатъчно мащабни клинични изследвания, поради което не може да бъде препоръчан за рутинно приложение.

Определяне на степента на атрофия на медиалния темпорален лоб с MRI

Атрофията на хипокампа, визуализирана с MRI, позволява диференцирането на AD от дегенеративните възрастови изменения с точност до 90%, но не разграничава AD от други форми на когнитивна дисфункция като фронтотемпорална и съдова деменция.

РЕТ

Темпоропариеталният хипометаболизъм, идентифициран след прилагането на 18-флуородеоксиглюкоза (FDG)-РЕТ, има висока предиктивна стойност за определяне на прогресията на MCI до AD и дава възможност за диференцирането на AD от фронтотемпоралната деменция.

РЕТ може да се комбинира с MRI. Използването на тиофлавинов Т-дериват позволява визуализация на сенилните плаки в ЦНС при живи хора. Контрастната материя се натрупва в неокортекса, където са разположени най-големите отлагания на бета-амилоид.

Количествено определяне на нивата на маркерите в ликвора

Диагностичната стойност на определянето на ликворните концентрации на тау-протеина, тотална (Т-tau) и фосфорилирана фракция (P-tau), както и на А-beta 42 е доказана в няколко клинични изпитвания. При AD е установено нарастване в Т-tau от близо 300%, в сравнение с контролите, докато при А-beta 42 е наблюдавано намаление с 50%, вероятно поради отлагането на амилодната фракция в плаките.

Специфичността и чувствителността на този метод не е достатъчно висока при разграничаване на AD от другите форми на деменция. В процес на изследване е ефикасността на прилагане на различни комбинации от T-tau, P-tau и А-beta 42.

Терапия

Антихолинестеразни инхибитори. Според холинергичната хипотеза, дегенерацията на холинергичните неврони в базалните ядра предизвиква нарушения в пресинаптичните зони на хипокампа и неокортекса, което се асоциира с когнитивния дефицит.

Основен терапевтичен подход за увеличаване на холинергичната невротрансмисия е чрез потискане на активността на ацетилхолинестеразата, която метаболизира ацетилхолина.

Одобрени за приложение при AD са следните ацетилхолинестеразни инхибитори – donepezil, rivastigmine и galantamine***. Donepezil и galantamine са селективни инхибитори, а galantamine модифицира и пресинаптичните никотинови рецептори.

Селективните инхибитори се метаболизират в черния дроб от цитохром Р450 ензими, което предполага лекарстени взаимодействия с медикаменти, които ги потискат (например fluoxetine и paroxetine).

Ефективността на ацетилхолинестеразните инхибитори е проучена в над 30 клинични изследвания. Повечето от тях демонстрират леко подобрение в когнитивните функции, както и повлияване на функционалните и поведенческите симптоми. Те не променят естествената еволюция на AD, а облекчават временно клиничната симптоматика. При някои пациенти е наблюдавано подобрение, персистиращо до пет години.

Анализ на проучванията (в базата данни Cochrane Review) обобщава, че donepezil, rivastigmine и galantamine са ефективни при лека до умерена по тежест AD, поради което се препоръчват от Американската академия по неврология като първи избор терапия.

Ацетилхолинестеразните инхибитори са с добра поносимост и приемлив профил на безопасност. Нежеланите реакции включват основно гадене, повръщане и диария. Те могат да бъдат сведени до минимум чрез титриране на дозите – начало на терапията с възможно най-ниска доза при постепенното й увеличаване. Приемането на медикаментите по време на хранене забавя абсорбцията им и намалява честотата на страничните ефекти.

Друг метод за увеличаване на холинергичната невротрансмисия е чрез мускаринови (М1) и никотинови рецепторни агонисти. Те са ефективни за подобряване на паметта и на вниманието при млади хора, но не повлияват нарушенията при болни с AD.

Memantine. Глутаматът и N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторите играят важна роля в процесите на обучение и запаметяване. Memantine**** е некомпетитивен NMDA рецепторен антагонист, който протектира невроните от глутамат-медиираната невротоксичност, без да възпрепятства физиологичната NMDA рецепторна активност, необходима за когнитивни процеси.

Клинични изпитвания с memantine показват умерено изразен ефект при подобряване на клиничната симптоматика и поведенческите реакции, както и нарастване на възможностите на болните при извършване на всекидневните им активности при умерена до тежка форма на АD. Може да се прилага в комбинация с donepezil, като упражнява синергичен ефект.

Медикаментът има добър профил на безопасност и е подходящ като допълваща терапия при пациенти с умерена до тежка AD, дефинирана като оценка по Mini-Mental State Examination (MMSE) <15 точки.

Лечение на поведенческата симптоматика. Симптоми като агресия, психомоторна възбуда и психоза (халюцинации) са чести при пациентите с AD, особено в късните етапи на заболяването.

Атипичните антипсихотици имат по-малка честота на нежеланите екстрапирамидни реакции (паркинсонизъм, дискинезия) в сравнение с конвенционалния клас медикаменти, поради което те са предпочитани при болните с AD. Прилагат се risperidone и olanzapine. Терапевтична алтернатива са антиконвулсантите carbamazepine и бензодиазепините с кратък полуживот (lorazepam, oxazepam)*****.

Медикаменти в етап на проучване

Модулатори на секретазата. В експериментални модели на мишки с AD, бета-секретазните инхибитори намаляват значимо концентрацията на бета-амилоид в ЦНС. Гама-секретазни инхибитори, които не нарушават Notch сигналните пътища, демонстрираха добра ефективност и поносимост във фаза I клинично изследване.

Субстанции, които повишават активността на алфа-секретазата, могат да пренасочат метаболизма на АРР към алфа-секретазния път, като така възпрепятстват продукцията и натрупването на А-beta 42. В животински модели, bryostatin, протеинкиназен С активатор с антиканцерогенни свойства, стимулира в значима степен алфа-секретазата и редуцира концентрацията на А-beta 42 в ЦНС на мишките.

Имунотерапия. Проучени са методите на пасивната и активна форма на имунизация. Наблюдаваните ефекти най-вероятно са медиирани от анти-бета амилоидните антитела, които се свързват с бета-амилоида в сенилните плаки и индуцират неговия клирънс от ЦНС, или формират комплекси с разтворимия бета-амилоид, циркулиращ в периферията.

Изпитването на експерименталната ваксина АN1792 (съвместен продукт на фармацевтичните компании Elan и Wyeth Pharmaceuticals), съдържаща А-beta 42, бе прекъснато във фаза IIa, поради висока честота на развитие на енцефалит (6% от случаите, асоциирана вероятно с активиране на Т-клетъчната популация).

Втората генерация ваксини, изградени от N-терминалната фракция на бета-амилоида, конюгирана към белтък-преносител, ще позволи имунизиране при намаляване на риска за Th-1-медиираните нежелани реакции. В момента се проучват (фаза II) конюгираната бета-амилоидна ваксина, както и хуманизирани моноклонални анти-бета амилоидни антитела за пасивна имунизация.

Инхибитори на бета-амилоидната депозиция. Гликозаминогликаните се свързват с бета-амилоида като потенцират промени в конформацията му и улесняват формирането на агрегати. Молекулите, които възпрепятстват тези взаимодействия, могат да бъдат използвани като терапевтична възможност при AD (NC-531, Alzhemed). Кандидат-медикаментът е във фаза III проучване.

Анти-тау медикаменти. Молекули, като CDK5 и GSK-3beta, потискат киназите, участващи във фосфорилирането на тау-протеина. Тъй като процесът се контролира от цяла ензимна система, инхибирането само на един компонент (една киназа), може да бъде недостатъчно за повлияване на патологичния механизъм.

НСПВС. Формирането на плаки при AD се съпътства от локални възпалителни реакции, но дали те са вторичен феномен или допълнителен фактор, усилващ невротоксичността, все още не е изяснено.

Въз основа на данни от няколко епидемиологични проучвания, може да се предположи, че нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) протектират пациентите от развитието на деменция. Ефектите са медиирани или чрез инхибиране на cyclooxygenase (COX), или посредством СОХ-независими механизми (директен ефект върху гама-секретазата).

Резултатите от първото мащабно клинично изследване върху ефикасността на селективните и неселективни COX-2 инхибитори при пациенти с AD бяха твърде разочароващи.

Вероятното обяснение е, че НСПВС профилактират болните, когато се приемат в по-млада възраст и не могат да повлияят дегенеративните промени, настъпили при пациенти с изявена деменция. В ход е проучване на НСПВС като метод за първична превенция при индивиди с MCI.

Статини. За първи път ролята на хиперхолестеролемията като рисков фактор за AD е доказана в експериментален модел на болестта, при който в ЦНС на зайци, приемали храни с високо съдържание на холестерол, са се натрупали вътреклетъчни повлекла, съдържащи амилоид.

Последващите изследвания в модели на мишки с AD са показали значимо намаляване на бета-амилоидния товар в ЦНС при животните, третирани със статини. Подобна връзка не е наблюдавана след приложение на липидопонижаващите медикаменти при хора.

Наскоро приключило плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, продължило една година, демонстрира само гранични ефекти върху познавателните възможности след прилагането на atorvastatin. Необходими са по-мащабни и дългосрочни изследвания, за да се прецени протективната роля на статините при AD.

Eстрогени. Резултатите от няколко епидемиологични изследвания дадоха основание да се предполага, че заместителната терапия с естрогени през постменопаузалния период редуцира риска за деменция. Последващите контролирани клинични проучвания не потвърдиха наблюдаваната асоциация.

Антиоксиданти. Данните за протективния ефект на антиоксидантите (витамин Е) са противоречиви.

Бъдещите проучвания ще покажат доколко ефективни са кандидатите за нови медикаменти, дали е вярна амилоидната каскадна хипотеза и дали трансгенните мишки са подходящ модел за изучаване на молекулярните механизми на АD, както и за тестването на нови терапевтични алтернативи. (КД)

* Идентифицирани са два ензима с алфа-секретазна активност. Те принадлежат към фамилията ADAM. Гама-секрезата е разположена в клетъчната мембрана, изградена е от четири компонента – пресенилин, никастрин, PEN-2 и АРН-1. Бета-секретазата също е локализирана в клетъчната мембрана. Известна е още като BACE-1 (beta-site APP-cleaving enzyme 1).

** National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association – NINCDS-ADRDA, Национален институт по неврологични заболявания и инсулт и на Асоциацията на болестта на Alzheimer и сходните заболявания

*** Според ИАЛ, в България са регистрирани donepezil (Aricept, Pfizer), galantamine (Nivalin, Sopharma), rivastigmine (Exelon, Novartis Pharmaceutica)

**** Memantine (Namenda, Forest Laboratoires; Axura, Merz Pharmaceuticals) не е регистриран в България

***** В Бългагия са регистрирани risperidine (Rispolept, Janssen-Cilag; Terendo Q-Tab, KRKA), olanzapine (Zyprexa, Eli Lilly), carbamazepine (Carbamazepin Actavis; Finlepsin, Asta Medica; Neurotop, Gerot Pharmaceutica; Stazepin, Адифарм; Tegretol, Novartis); oxazepam (Tazepam, Polfa)

Използван източник:

Biennow K., de Leon M. and Zetterberg H. Alzheimer`s disease. Lancet 2006; 368: 387-403 http://www.thelancet.com