Антихипертензивна терапия при диабетна нефропатия



01/12/2006
Понижаването на артериалното налягане и блокирането на ренин-ангиотензиновата система (РАС, RAS) са необходими, за да се забави или предотврати появата на микроалбуминурия, както и нейното по-нататъшно прогресиране в диабетна нефропатия и в по-напреднали стадии на бъбречно увреждане, според обзорна статия, публикувана през октомври в списание Nature Clinical Practice Nephrology (1). Артериалното налягане е основният рисков фактор за развитието на диабетна нефропатия, като хората с генетична предразположеност към хипертония имат повишен риск за диабет и диабетна бъбречна болест. Някои от медикаментите за понижаване на артериалното налягане, освен антихипертензивен ефект, имат и инхибиращо РАС действие, което намалява риска за развитието на диабет и диабетна нефропатия. Диабетната нефропатия (DN) е водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност в западните страни и води до повишен риск за сърдечносъдова смъртност. Проучвания установиха, че редица фактори играят роля за развитието на DN, сред които най-важни са хипертонията и протеинурията. Превенцията на появата на микроалбуминурия е първа мярка за профилактирането на диабетната нефропатия. Има близка връзка между метаболитния (метаболния) синдром, артериалната хипертония и риска за развитието на нарушен глюкозен толеранс/диабет тип 2 (2.5 пъти по-висок риск за появата на диабет в рамките на пет години). Пациентите с повече характеристики на синдрома* са с по-голяма опасност от появата на микроалбуминурия или на хронично бъбречно заболяване. Според определението на Международната диабетна федерация (FDA) от 2005 година, метаболитният синдром е: обиколка на талията =/>94 cm при мъжете и =/>80 cm при жените (за европейска популация) плюс два от следните четири клинични критерия: триглицериди =/>150 mg/dl (1.7 mmol/l); HDL<40 mg/dl (1 mmol/l) при мъжете и 130 и =/>85 mmHg и кръвна глюкоза на гладно =/>100 mg/dl (5.6 mmol/l) (www.idf.org/webdata/docs/Metac_syndrome_def.pdf). Метаболитният синдром се свързва с хиперинсулинемия, като компенсаторна последица на инсулиновата резистентност, с хронично нискостепенно възпаление, намалена фибринолиза, повишен оксидативен стрес, абнормална автономна регулация, активиране на РАС и ендотелна дисфункция. Микроалбуминурията изглежда е надежден маркер за всичките тези нарушения. При диагностицирането на диабет тип 2, около 15-20% от пациентите са с микроалбуминурия, която е ранен показател за развитието на диабетна нефропатия. Албуминурията per se е самостоятелен рисков фактор за развитието на диабет и нейната тежест е предиктор за влошаване на бъбречната функция. Хората с есенциална хипертония имат по-висок риск за поява на диабет тип 2 - особено тези на терапия с бета блокери и тиазидни диуретици, поради техните неблагоприятни метаболитни ефекти. Проучвания, изследвали различни антихипертензивни медикаменти с помощта на еугликемичен хиперинсулинемичен кламп, посочиха, че hydrochlorothiazide (HCTZ), pindolol, atenolol, metoprolol и propranolol намаляват значимо инсулиновата чувствителност (негативният ефект е най-лек при HCTZ и най-изразен при propranolol); diltiazem, verapamil и amlodipine са метаболитно неутрални, докато captopril, ramipril, losartan и valsartan повишават инсулиновата чувствителност. Блокирането на РАС чрез АСЕ инхибитори или ангиотензин II тип 1 рецепторни блокери (ARB, AT2RB, сартани) редуцира опасността за поява на диабет тип 2 със средно 22%, показаха резултатите от публикуван през 2005 година мета-анализ. Няколко големи клинични проучвания докладваха за намаляване на риска за диабет тип 2 с около 20-35% при пациенти с хипертония, лекувани с АСЕ инхибитори (CAPPP, ARIC, HOPE, ALLHAT) или със сартани (LIFE, VALUE, CHARM). Ангиотензин II (AngII) понижава инсулиновата чувствителност и нарушава глюкозо-медиираната секреция на инсулин в краткосрочен план, а в дългосрочен - води до фиброза на островните клетки, с което се обясняват неговите диабетогенни ефекти. Хипергликемията активира РАС в бета клетките, които са особено чувствителни на ангиотензин-индуцираното увреждане. Допълнително, бета клетките имат и по-малък антиоксидантен потенциал и оксидативният стрес също ги уврежда. Интензивното намаляване на артериалното налягане (средно налягане 91 mmHg) e с предимство пред по-високите стойности (107 mmHg) по отношение на годишната промяна на скоростта на гломерулната филтрация (1.9 ml/min срещу 3.4 ml/min). Този ефект е особено изразен при пациенти с протеинурия. Рискът за удвояване на серумния креатинин или за развитието на терминална бъбречна недостатъчност расте прогресивно с повишаване на систолното налягане над 110 mmHg. Протеинурията е следващата основна терапевтична цел при диабетна нефропатия. Ангиотензин рецепторните блокери и АСЕ инхибиторите имат по-изразен антипротеинуричен ефект от останалите антихипертензивни средства. Две клинични изследвания, специфично при пациенти с диабет тип 2 (IDNT, RENAAL), посочиха, че ARB могат да имат допълнителен защитен ефект за бъбреците, отвъд тяхното антихипертензивно действие. С благоприятно действие по отношение на развитието на микроалбуминурия при хипертоници с диабет тип 2, без данни за сърдечно или бъбречно заболяване, бе свързван и АСЕ инхибитор (post-hoc анализ на BENEDICT, публикуван през ноември на уебстраницата на списание Journal of the American Society of Nephrology) (2). При начален стадий на диабетна нефропатия (микроалбуминурия), пациентите са с повишено артериално налягане, но нямат намалена филтрация. Те реагират добре на профилактичните мерки за запазване на бъбречната функция с инхибитори на РАС (3). Достигането на прицелните нива на артериалното налягане при хронично бъбречно заболяване е невъзможно без инхибиране на РАС, с което се постига антихипертензивно и антипротеинурично действие. Блокадата на РАС с АСЕ инхибитори и ARB намалява риска за поява на диабет тип 2 и за прогресиране на диабетната нефропатия и при двата типа диабет, като бъбречната протекция изглежда не зависи само от понижаващия артериалното налягане ефект. (ОИ) Изводи за клиничната практика - Контролът на артериалното налягане е основна цел при диабетна нефропатия – да се използва АСЕ инхибитор или ангиотензин рецепторен блокер, титрирани до максимално поносима доза, с цел да се постигне прицелно ниво на артериалното налягане <130/80 mmHg (при протеинурия <125/75 mmHg) - блокирането на РАС е най-важния компонент на стратегията за контрол на артериалното налягане и на протеинурията при пациентите с диабет, тъй като това намалява риска за развитието и прогресирането на диабетната нефропатия - допълнително, при пациенти с макроалбуминурия над 1 g/24 часа трябва да бъде намален хранителният внос на протеини до 0.8 g/kg/ден * В медицинска база данни http://mbd.protos.bg можете да намерите 72 статии за метаболитен синдром и 44 статии за диабетна нефропатия Акроними на проучвания: CAPPP = CAPtopril Prevention Project ARIC = Atherosclerosis Risk in Communities HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation ALLHAT = Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial LIFE = Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension VALUE = Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation CHARM = Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Morbidity and mortality IDNT = Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan BENEDICT = BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial Използвани източници: 1. Ritz E., Dikow R. Hypertension and antihypertensive treatment of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2(10): 552-567 www.nature.com/ncpneph и www.medscape.com/viewarticle/545434 2. Remuzzi G., Macia M., Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic renal disease in type 2 diabetes: The BENEDICT Study. J Am Soc Nephrol, Apr 2006; 17: S90-S97 http://jasn.asnjournals.org 3. Ruggenenti P., Perna A., Ganeva M., Ene-Iordache B., Remuzzi G. for the BENEDICT Study Group.Impact of Blood Pressure Control and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Therapy on New-Onset Microalbuminuria in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the BENEDICT Trial. J Am Soc Nephrol, first published on November 2, 2006 doi:10.1681/ASN.2006060560