Венозен тромбемболизъм



01/11/2006
Венозната тромбоза е процес на формиране на съсирек (тромб) във вените. Тя може да се развие в различни венозни системи, но най-често процесът протича в долните крайници (като дълбока венозна тромбоза) или в белите дробове (като белодробна емболия). Венозният тромбемболизъм има висока честота както в извънболнични, така и в болнични условия, свързан е с висок процент заболеваемост, а в някои случаи е и директна причина за смърт (1). 1. Етиология. Причините за венозния тромбемболизъм могат да са наследствени и придобити; рискови фактори се откриват при над 80% от пациентите, като в повечето случаи са повече от един. - дълбоката венозна тромбоза (ДВТ) обикновено се манифестира с болка, еритем, чувствителност и оток на засегнатия крайник. При прегледа се установяват уплътнение, затопляне, ипсилатерален оток или повърхностна венозна дилатация. Диференциалната диагноза включва руптура на киста на Baker, разкъсване на мускул, инфекциозен целулит. Диагнозата се поставя чрез ултразвук (неинвазивен метод), който е високочувствителен при проксимална ДВТ, но е с по-малка точност при изолирана ДВТ на подбедрицата. Най-точна е контрастната венография (инвазивен метод). Допълнителни диагностични средства са магнитно резонансна венография и компютърна томография, чрез които може да се диагностицират венозни тромбози на тазовите съдове. D-димери >500 ng/ml се установяват при почти всички пациенти с венозен тромбемболизъм, но този показател е неспецифичен и недостатъчен за поставяне на диагноза. - белодробната емболия (БЕ) се проявява най-често с внезапен задух, хемоптиза, гръдна болка, колапс или шок, при липса на други причини. Такива пациенти трябва да се изследват и лекуват бързо, тъй като БЕ е свързана с висок риск за заболеваемост и смъртност. Около една трета от засегнатите са с белези и симптоми на ДВТ. От друга страна, много пациенти със симптоматична ДВТ могат да имат асимптомна БЕ. Най-честите симптоми на заболяването са диспнея (73%), тахипнея (70%), гръдна болка (66%), крепитации (51%), кашлица (37%) и тахикардия (30%). На ЕКГ най-често се установява синусова тахикардия и по-рядко предсърдно мъждене, десен бедрен блок и други белези на дяснокамерно обременяване. Измерването на фибриновите D-димери може да е от полза, както и при ДВТ. БЕ се диагностицира най-добре с пулмонална ангиография, която е свързана с 0.5% смъртност. Поради това много по-често се прилага вентилационно-перфузионно скениране. Наличието на нормална перфузия на белите дробове на практика изключва диагнозата БЕ. Надежден метод е и спираловидната компютърна томография с използването на интравенозен контраст. 2. Рискови фактори за венозна тромбоза. Венозната тромбемболия в болнични условия води до удължна хоспитализация, заболеваемост и смъртност. Данните за Европа: - Западна Европа (проучване EPI-GETBO) (2): венозен тромбемболизъм – 183 на 100 000 (ДВТ – 123 на 100 000 и БЕ – 60 на 100 000 души) - във Великобритания и Швеция 10% от болничната смъртност се дължи на БЕ (3, 4) - 1% от хоспитализираните умират от БЕ (4, 5) Проучването VITAE (VTE Impact Assessment Group in Europe), което има за цел да установи честотата и тежестта на заболяването в Европа, представено на VTE Expert Meeting 2005 показват за Европа: - ДВТ – 465 714 случая (200 482 извънболнични и 265 232 болнични) - БЕ – 295 982 случая (86 512 извънболнични и 209 470 болнични) - обща смъртност – 370 013 случая (108 535 извънболнични и 261 478 болнични) Годишната смъртност от венозна тромбемболия в Европейския съюз (543 454 случая) е по-висока от сумата от смъртните случаи в резултат на СПИН (5860 души), рак на гърдата (86 831), рак на простатата (63 636) и пътно-транспортни произшествия (53 559)! Смъртността от БЕ при хоспитализирани пациенти >65 години е 21%, а в период до една година – 39%, докато съответните показатели във възрастта <40 години са съответно 2% и <10%. Въпреки приложението на антикоагулантна терапия, венозният тромбемболизъм може да рецидивира с честота около 7% за първите шест месеца след първоначалния инцидент и е съпроводен с 6% смъртност при ДВТ и 12% смъртност при БЕ в рамките на първия месец от диагностицирането. Много от рисковите фактори за артериална тромбоза (диабет, тютюнопушене) са също и рискови фактори за венозен тромбемболизъм Ранната смъртност след венозен тромбемболизъм е пряко свързана с напреднала възраст или наличие на съпътстващи сърдечносъдови и злокачествени заболявания. В проучване върху 1231 случая на извънболнична ДВТ, 96% са имали един рисков фактор, 76% - два и 39% - три рискови фактора, като най-честите са: възраст >40 години (88%), затлъстяване (38%), анамнеза за предхождащ венозен тромбемболизъм (26%) и злокачествено заболяване (22%). Честотата на БЕ е два пъти по-висока при пациенти с вътрешни и онкологични заболявания, отколкото при хирургични пациенти. Честота на венозния тромбемболизъм според различните медицински специалности: - общо медицински пациенти – 44% - обща хирургия – 16% - онкология – 10% - ортопедия – 9% - гръдна хирургия – 8% - други специалности – 14% 3. Превенция и лечение на венозния тромбемболизъм. За най-оптимален ефект от терапията е необходимо класифицирането на пациентите според рисковите фактори, което определя вида на използвания медикамент и продължителността на лечението (6). Показания за тромбопрофилактика при пациенти с вътрешни и злокачествени заболявания: - значими рискови фактори – скорошен МИ, остър исхемичен инсулт, остра сърдечна недостатъчност, остра дихателна недостатъчност, тромбофилия - умерени рискови фактори – тежък сепсис, активно злокачествено заболяване, възпалителни заболявания, дехидратация, миелопролиферативно заболяване, критична исхемия - незначителни рискови фактори – предхождаща венозна тромбемболия, възраст >65 години, продължително обездвижване, венозна недостатъчност, затлъстяване, бременност, хормонална терапия Показания за тромбопрофилактика в извънболнични условия: - остро, тежко заболяване с имобилизация на пациент с анамнеза за спонтанна венозна тромбемболия или клинично изявена тромбофилия - остро сърдечно или белодробно заболяване - остър исхемичен инсулт с хемиплегия - остро заболяване с имобилизация при пациенти >70 години в увредено общо състояние Идиопатичната венозна тромбемболия обикновено се лекува в продължение на шест месеца, но при наличие на постоянни рискови фактори (злокачествено заболяване, продължителна имобилизация и множествени рискови фактори) може да се наложи доживотна антикоагулантна терапия. Поради сходство в патофизиологията на БЕ и ДВТ, при двете се прилагат близки фармакологични методи и протоколи за лечение. От пациентите със симптомна ДВТ - 50-80% имат асимптомна БЕ, докато при 80% от пациентите с БЕ е налице асимптомна ДВТ. Прилаганата в продължение на дълги години терапия с нефракциониран heparin, често в комбинация с перорален антикоагулант, постепенно отстъпва място на по-ефективни и безопасни медикаменти. - оралните антикоагуланти (антагонисти на Vitamin K) традиционно се прилагат за дългосрочна профилактика на венозния тромбемболизъм. Продължителният период за достигане на терапевтични нива на INR (2.0-3.0) изисква непосредствена тромбопрофилактика с heparin. Лечението с орални антикоагуланти трябва да продължи поне три месеца. Текущите указания препоръчват при първи идиопатичен венозен тромбемболизъм антикоагулацията да се продължи за шест месеца. Пациенти с рецидив на венозен тромбемболизъм или състояния на хиперкоагулация (придобити или наследствени), както и такива със злокачествени заболявания, трябва да останат на антикоагуланти за период от поне една година - fondaparinux e пентазахарид, който свързва антитромбина и увеличава неговата активност срещу фактор Ха, но няма активност срещу тромбина - idraparinux е хепариноиден пентазахарид, но с по-дълъг (около 80 часа) полуживот от fondaparinux - тромболитична терапия (стрептокиназа, урокиназа и тъканен плазминогенен активатор) са с неуточнено място при ДВТ и БЕ - немедикаментозно лечение – ластични чорапи се използват за профилактика срещу ДВТ. Филтри във v. cava inf. се прилагат при пациенти с контраиндикация за антикоагуланти - нискомолекулни хепарини - редица проучвания и мета-анализи потвърждават предимството по отношение на ефикасността, безопасността и съотношението цена/ефективност на нискомолекулните хепарини спрямо нефракционирания heparin. Това най-вече се дължи на специфичното им място на действие: нефракционираните хепарини действат едновременно и в еднаква степен върху тромбина и фактор Ха, докато нискомолекулните хепарини са ефективни предимно срещу фактор Ха. Трябва да се има предвид, че нискомолекулните хепарини се различават помежду си, което означава, че от резултатите от клиничните проучвания на един не могат да се правят обобщаващи изводи. Въвеждането на нискомолекулните хепарини е напредък в антитромботичната терапия, тъй като те осигуряват ефективна антикоагулация без необходимост от рутинно мониториране или адаптиране на дозата. Това позволява пациенти с неусложнена ДВТ да бъдат лекувани в извънболнични условия, което спестява около 4-5 дни хоспитализация. Enoxaparin* е нискомолекулен heparin с молекулно тегло 4800; анти-Ха 104 IU/mg; анти-IIa 32 UI/mg и Ха/IIa – 3.3; прилага се в доза 40 mg/ден s.c. за профилактика на венозен тромбемболизъм. Редица публикации подчертават клиничните и фармакоикономическите ползи от рутинното му приложение за тромбопрофилактика при хирургични и нехирургични пациенти. Приложението на enoxaparin 40 mg/ден води до значимо намаление на честотата на венозен тромбемболизъм в сравнение с плацебо, без да увеличава честотата на кръвоизливите, като това предимство се е запазило за период от три месеца, показаха резултатите от рандомизираното, двойно сляпо клинично проучване MEDENOX (7). В анализа са включени 1102 хоспитализирани пациенти по повод остро нехирургично заболяване, които не са обект на интензивно лечение, на възраст над 40 години, разделени в три групи: enoxaparin 40 mg/ден s.c.; enoxaparin 20 mg/ден s.c. и плацебо за период от 6-14 дни. Пациентите са проследени за период от три месеца. Цел на изследването е да се установи ефикасността и безопасността на тромбопрофилактиката при болни с остри заболявания с повишен риск от венозен тромбемболизъм. Първична крайна точка е била проявата на венозен тромбемболизъм, дефиниран като ДВТ установена с билатерална венография или дуплекс-ултрасонография или документирана БЕ между 1-14 ден. Честотата на венозния тромбемболизъм е била сигнификантно по-ниска в групата с enoxaparin 40 mg/ден в сравнение с плацебо (5.5% срещу 14.9%). Неблагоприятните странични реакции не са се различавали значимо между трите изследвани групи. Проучването показа, че еnoxaparin 40 mg/ден редуцира с 63% риска за венозен тромбемболизъм, което е сходно с намалението, наблюдавано при профилактичното приложение на медикамента при хирургични пациенти. (ИТ) Предимства на нискомолекулните хепарини пред нефракционирания heparin: - по-надеждно отношение доза/ефект - не е необходимо мониторирането с АРРТ (възможно е мониториране с анти-Ха активността) - не е необходимо адаптиране на дозата - по-ниска честота на тромбоцитопения - липса на масивно кървене - могат да се прилагат в извънболнични (домашни условия) - по-добро съотношение цена/ефективност * enoxaparin e регистриран в България (www.bda.bg) с търговското име Clexane на Sanofi-Aventis Използвани източници: 1. Blann A., Lip G. Venous thromboembolism. BMJ 2006; 332: 215-219 http://bmj.bmjjournals.com 2. Oger E. Thromb Haemost 2000; 83: 657-660 www.schattauer.de 3. Sandler D., Martin JF. J R Soc Med 1989; 82: 203-205 http://bmj.bmjjournals.com 4. Lindblad B. et al. BMJ. 1991; 302: 709-711 5. Cohen A. et al. Haemostasis 1996; 26: 65-71 6. Cohen A., Alikhan R., Arcelus J. et al. Assessment of venous thrombembolism risk and the benefits of thromboprophylaxis in medical patients. Thromb Haemost 2005; 94 (4): 750-759 7. Samama M., Cohen A., Darmon J. et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thrombembolism in acutely ill medical patients. NEJM 1999; 341: 793-800 www.nejm.org