Комбинацията аrgatroban и rtPA може да бъде ефективна при болни с исхемичен инсулт



01/11/2006
Комбинацията от рекомбинантен тъканен активатор на плазминогена (rtPA)* и argatroban**, прилаган в ниски дози, може да бъде ефективна при болни с исхемичен инсулт, тъй като води до по-бърза и пълна реканализация на засегнатия съд, показаха резултатите от първа фаза на проучването Argatroban rtPA Stroke Study***, публикувани през август в списание Archives of Neurology (1). Argatroban e селективен инхибитор на тромбинa, одобрен за лечение на хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Приложен самостоятелно или в комбинация с тромболитици или с Aspirin, медикаментът е безопасен и ефективен и при пациенти с остър миокарден инфаркт. В експериментални модели на животни с исхемичен инсулт, аrgatroban упражнява синергичен ефект при едновременното му приложение с rtPA, като подобрява кръвотока в микроциркулацията, ускорява процесите на реканализиране на засегнатия съд и предотвратява реоклузията. В проучване, обхванало 60 болни с исхемичен инсулт, Kobayashi и Tazaki, са установили, че терапията с аrgatroban в първите 48 часа след началото на острата симптоматика води до значимо подобряване на неврологичния статус в сравнение с плацебо (2). Изследването ARGIS-1 (Argatroban Anticoagulation in Patients With Acute Ischemic Stroke) доказа, че аrgatroban, приложен през първите 12 часа от инцидента, има изразен антикоагулантен ефект, без да увеличава значимо чeстотата на интракраниалните хеморагии (ICH) (3). Целта на настоящото проучване е да изследва профила на безопасност на комбинацията rtPA и аrgatroban (оценен чрез чeстотата на ICH) и да установи ефективността на селективния инхибитор на тромбина при исхемичен инсулт (оценена чрез скоростта и процента на реканализация на засегнатия съд, визуализирани с помощта на транскраниален Доплер). В първата фаза на Argatroban rtPA Stroke Study са включени 15 пациенти (10 мъже) на средна възраст 60 години с клиника на исхемичен инсулт в резултат на оклузия на a. cerebri media. Средната оценка по NIHSS скалата**** е била 14 точки, като повече от 60% от участниците са били с оценка над 10. Болните са получили стандартна доза rtPA, 0.9 mg/kg, приложен във венозна инфузия. Argatroban e въведен в рамките на един час от началото на лечението с rtPA. Схемата включва болусна доза 100 mcg/kg, последвана от продължителна венозна инфузия със скорост 1.0 mcg/kg/min за период от 48 часа при мониториране на стойностите на активираното парциално тромбопластиново време (aPTT). Терапията с аrgatroban е преустановена при съмнение за ICH или при наличие на тежко кървене със спад на нивото на хемоглобина с повече от 2 g/dl, налагащо спешна хемотрансфузия. Всички участници са били подложени на компютър-томографско изследване на ЦНС и на транскраниално Доплер мониториране за отчитане на ефекта от комбинираното лечение.***** ICH са регистрирани при двама болни (13%), един пациент е починал в резултат на мозъчен оток. На седмия ден след терапията, средната оценка по NIHSS скалата е достигнала 3.5 точки (подобрението от 5.8+/-4.3 точки). Средната оценка по модифицираната скала на Rankin****** е била 1.5 точки. С помощта на транскраниалната Доплер сонография е установено, че пълна реканализация е настъпила при шест участника, частична – при четирима, а при трима са визуализирани процеси на реоклузия. Получените резултати са сравнени с тези на участниците от Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic tPA (CLOTBUST). Проучването CLOTBUST обхваща пациенти с исхемичен инсулт, лекувани само с rt-PA, които са послужили като контроли за настоящото изследване, тъй като отговарят на еднакви критерии за включване и също са били подложени на транскраниално Доплер мониториране (4, 5). Въпреки че не е статистически значима, разликата между двете кохорти е била съществена – при 71% от пациентите, получили rtPA и аrgatroban, е постигната реканализация спрямо 38% от тези, лекувани само с rt-PA в CLOTBUST. Пълна реканализация в рамките на два часа от началото на терапията е установена при 43% от болните в настоящото клинично изпитване, съпоставени със 17% за тези от CLOTBUST. За разлика от останалите инхибитори на тромбина, аrgatroban се отличава с кратък полуживот, което позволява лесно мониториране на антикоагулантния му ефект чрез аРТТ и бързото преустановяване на лечението в случай на заплашващо кървене. В ход е втората фаза на Argatroban rtPA Stroke Study, която ще обхване над 50 души. Целта и е да установи дали честотата на ICH при лечение с аrgatroban е под 10%. Балансът полза-риск от комбинираната терапия с rtPA и аrgatroban остава предмет на бъдещи рандомизирани клинични проучвания с участието на достатъчно голям брой пациенти. (КД) * rt-PA, за повече подробности, МД 2006, бр. 7, септември, бележки под линия, стр 48-49 http://mbd.protos.bg ** argatroban www.argatroban.com *** Argatroban rtPA Stroke Study, Stroke Trials www.strokecenter.org **** The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) е стандартизиран и валидизиран тест, който позволява оценка на тежестта на клиничната симптоматика, непосредствено след инсулт. Оригиналният тест включва 11 точки и дава възможност да се предскаже вероятността за възстановяване след инцидента. Оценка над 16 точки е свързана с висок риск за летален изход или тежка инвалидизация, докато тази под 6 точки предсказва благоприятен изход. За повече информация - Stroke scales and clinical assessment tools www.strokecenter.org ***** Компютър-томографско изследване на ЦНС е проведено при хоспитализиране на пациентите, на 48-ия час и при всяко влошаване на неврологичния им статус, транскраниално Доплер мониториране - при приемане, на 30-а, 60-а, 90-а, 120-а минута след въвеждането на аrgatroban, на 24-ия и 48-ия час след rt-PA инфузията ****** Модифицираната скала на Rankin – modified Rankin Scale (mRS) прогнозира изхода след инсулт. Тя е седемстепенна (0-6 точки). Пълното клинично възстановяване съответства на 0 точки, а леталният изход – на 6 точки. За повече информация - Stroke scales and clinical assessment tools www.strokecenter.org Използвани източници: 1. Sugg R., Pary J., Uchino K. et al. Argatroban tPA Stroke Study. Study Design and Results in the First Treated Cohort. Arch Neurol 2006; 63: 1057-1062 http://archneur.ama-assn.org 2. Kobayashi S., Tazaki Y. Effect of the thrombin inhibitor argatroban in acute cerebral thrombosis. Semin Thromb Hemost. 1997; 23: 531-534 www.thieme-connect.com/ejournals/toc/sth 3. LaMonte M., Nash M., Wang D. et al. ARGIS-1 Investigators. Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke (ARGIS-1): a randomized, placebo-controlled safety study. Stroke 2004; 35: 1677-1682 http://stroke.ahajournals.org 4. Alexandrov A., Molina C., Grotta J. et al. CLOTBUST Investigators. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2004; 351: 2170-2178 http://content.nejm.org 5. Alexandrov A., Wojner A., Grotta J. CLOTBUST: design of a randomized trial of ultrasound-enhanced thrombolysis for acute ischemic stroke. J Neuroimaging. 2004; 14: 108-112 www.blackwell-synergy.com