Асоциация между MEN1 и захарен диабет



01/11/2006
Пациентите с множествена ендокринна неоплазия тип 1 (MEN1)* са със значимо по-висока от очакваната честота на захарен диабет и нарушена гликемия на гладно, показаха данните от обзорен анализ на McCallum и сътр., публикувани през септември в списание Clinical Endocrinology (1, 2). MEN1 е автозомно доминантно унаследяван синдром, характеризиращ се с първичен хиперпаратиреоидизъм, питуитарна неоплазия и невроендокринни тумори в гастроинтестиналния тракт. Главните причинители на високата смъртност при това състояние са туморите, които в повечето случаи са с висока степен на малигненост. Синдромът се асоциира и с висока сърдечносъдова смъртност, вероятно в резултат на нарушения гликемичен контрол. Неблагоприятни съдови ефекти има също така хиперпаратиреоидизмът, водещ до хиперкалциемия и бъбречно увреждане. Докато актуализирането на терапията при синдрома на Zollinger-Ellison и на хиперпаратиреоидизма доведе до подобряване на прогнозата им, смъртността при MEN 1 остава константна през последните десетилетия. Злокачествените образувания, хиперпаратиреоидизмът и пептичната язвена болест водят до преждевременен летален изход при 50% от болните, което може да бъде обяснено и с последващата бъбречна недостатъчност. Настоящото проучване за първи път анализира сърдечносъдовия риск при това наследствено заболяване. В общата популация, нарушената глюкозна хомеостаза и инсулиновата резистентност (със сложна патофизиология, определяна от секрецията на ендокринни фактори от адипозната и ентеропанкреасната тъкани) са важни рискови фактори за макроваскуларно заболяване. Хиперпаратиреоидизмът от своя страна се свързва с артериална хипертония, левокамерна хипертрофия, централно затлъстяване и инсулинова резистентност. Докладван е случай на пациент с MEN1, хиперпаратиреоидизъм и диабет, при който е установено подобрение на инсулиновата чувствителност и на гликемичния контрол след паратиреоидектомия. Адипоцитокините като лептин и резистин, както и гастродуоденалните и панкреасни медиатори на инсулиновата резистентност и енергийната хомеостаза също имат основна роля. Ентеропанкреасните тумори при MEN 1 секретират инсулин, глюкагон, панкреатичен полипептид, гастрин и хромогранин А. Докато клиничните последствия от абнормната секреция на гастрин, глюкагон и инсулин са добре проучени, то потенциалните последствия от хиперсекрецията на останалите хормони са неясни, но вероятно някои от тях имат антагонистично на инсулина действие. В проучването на McCallum са изследвани нивата на кръвната глюкоза при 72 пациенти с MEN I (случаи), съпоставени с 133 техни родственици без мутантен алел (MEN1-негативни контроли). С доказан диабет са били 13 души (18.1%) с MEN1 в сравнение с пет (3.8%) от контролната група (p<0.001), а с нарушена гликемия на гладно – съответно 8.3% спрямо 3% (р<0.05). В сравнение с контролите с нормогликемия, случаите с MEN1 и нормални глюкозни нива са имали значимо повишена инсулинова резистентност, определена с хомеостазен модел (HOMA). В групата с MEN1, при пациентите с дисгликемия, е била установена по-голяма честота на неконтролирана хиперкалциемия (р<0.05) и на повишен серумен гастрин (р<0.05) в сравнение със случаите с нормогликемия. Регистрирана е била несигнификантна тенденция към повишени нива на хромогранин А и панкреатичен полипептид, както и по-честа анамнеза за бронхопулмонални карционоидни тумори, отново при случаите с MEN1 и дисгликемия. Болните с MEN1 имат значимо по-висока честота на нарушена гликемия на гладно и диабет, което се дължи на неконтролирания хиперпаратиреоидизъм и на хиперстимулацията на ентеропанкреасната тъкан. Според авторите, възможно е MEN1 генът per se да предразполага към дисгликемия и инсулинова резистентност. Скорошно проучване установи, че кодираният от този ген протеин – менин (menin), участва в регулирането на активността на MAPK**. Данните от това проучване потвърждават необходимостта от скрининг на пациентите с множествена ендокринна неоплазия тип 1 за откриване на нарушена гликемия на гладно или диабет, както и на други метаболитни рискови фактори, включително хиперкалциемия. Хиперкалциемия-индуцираната инсулинова резистентност и/или повишената секреция на ентеропанкреасни медиатори на инсулинова резистентност са потенциално обяснение за абнормната глюкозна хомеостаза. Инсулиновата резистентност, асоциирана с MEN1, e отчасти обяснение за наблюдавания по-висок риск за сърдечносъдова смъртност при популацията с това заболяване. (ОИ) * Multiple Endocrine Neoplasia (MEN). Описани са два основни типа: - MEN1 (синдром на Wermer), характеризиращ се с комбинирано развитие на тумори в хипофизата и в панкреасната островна тъкан, свързани с паратиреоидна хиперплазия. Островноклетъчните тумори на панкреаса могат да включват гастриноми, инсулиноми, карциноиди и много по-рядко глюкагономи, VIP-оми и GFR-оми. - MEN2 MEN2a (синдром на Sipples) се характеризира с феохромоцитом, медуларен тиреоиден карцином и хиперпаратиреоидизъм. MEN2b е сходен с MEN2a, но без въвличане на паращитовидните жлези. Характеризира се с множествени мукозни невроми и ганглионевроми в гастроинтестиналния тракт и марфаноиден хабитус. MEN2 синдромите не се свързват с островноклетъчни тумори. Има и смесени форми на MEN. ** MAPK (mitogen activated protein kinase) – сигнален трансдукционен ензим, който участва в туморогенезата и апоптозата (програмираната клетъчна смърт) Използвани източници: 1. McCallum R., Parameswaran V., Burgess J. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) is associated with an increased prevalence of diabetes mellitus and impaired fasting glucose. Clinical Endocrinology 2006; 65 (2): 163–168 http://www.blackwellpublishing.com/journal.asp?ref=0300-0664&site=1 2. www.medscape.com/viewarticle/543519_print