Язвена болест



01/10/2006
Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) и инфекцията, причинена от Helicobacter pylori (Н. рylori), са самостоятелни рискови фактори за пептична язвена болест, които действат синергично в развитието на заболяването и неговите усложнения, според обзорна статия, публикувана в списание Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (1). Хеликобактерната инфекция и НСПВС са отговорни за приблизително 90% от случаите на язвена болест. Установено е, че относителният риск за развитието на язва при пациенти с хеликобактерна инфекция, приемащи и неприемащи НСПВС, е съответно 61.1 и 18.1 пъти по-голям в сравнение с неинфектирани индивиди без прием на НСПВС. Приемът на НСПВС е водеща причина за язвена болест в развитите страни. Тези медикаменти, включително и Аспирин, сигнификантно повишават риска за възникване на гастроинтестинални усложнения (ерозии, язви, кървене). Между 15% и 30% от редовно приемащите НСПВС имат една или повече язви при ендоскопско изследване като само 3-4.5% от тях са с клинична изява на заболяването, включително и на неговите усложнения. Пациентите, на ниски дози Аспирин за превенция на сърдечносъдовите инциденти, също са с повишен риск за гастроинтестинални усложнения. Наскоро завършило проучване показа, че при асимптомни пациенти, които приемат Аспирин повече от три месеца, ендоскопски се откриват ерозии и язви в близо 50% от случаите! Рискът за кървене от горния гастроинтестинален тракт е дозо-зависим - при ниски дози Аспирин (75-100 mg) - 2.4 пъти; при прием на 300 mg - 3.3 пъти и при доза 1.2 g - 6.4 пъти)... Основните механизми, чрез който действат НСПВС, са инхибиране на СОХ-1, с което се нарушава нормалната мукозна защита и инхибиране на тромбоксан А2, с което се нарушава правилното функциониране на тромбоцитите и се повишава рискът за хеморагии. Клинични проучвания показаха, че селективните инхибитори на циклооксигеназа 2 (коксиби) се свързват с по-рядкото възникване на ерозии, язви, гастроинтестинално кървене и други усложнения в сравнение с неселективните. Пептичната язвена болест (ЯБ) е хронично-рецидивиращо заболяване с многофакторна генеза. Съотношението мъже:жени е 3:1 при язва на дванадесетопръстника и 1:1 - при язва на стомаха. Механизмите за възникване на ЯБ са различни за дванадесетопръстника и за стомаха. Дуоденалната язва е хеликобактер-свързана болест (до 90%), за която основна роля играе наличието на бактерия, повишената секреция на солна киселина и пепсин от метаплазиралите гастрални клетки. Стомашната язва най-често е асоциирана с приема на НСПВС и по-малко с наличието на H. pylori (70%). Установени са и някои генетични фактори, които се свързват с локализацията на заболяването. Така например, дуоденалните язви се срещат по-често при лица с кръвна група 0 (така наречените несекретори - липсват кръвногрупови антигени А; В и Н в слюнката и в стомашния сок). Тези пациенти често са носители на HLA-B5. Хроничният суперфициален и атрофичен гастрити доминират при пациенти със стомашна язва, при които много често се откриват нормални нива на киселинност и кръвна група А. При двете състояния ЯБ е свързана с нарушаване на равновесието между агресивните фактори и защитните механизми на стомашната лигавица. Защитни фактори на стомашната лигавица: слузно-бикарбонатна секреция регенерация на епитела микроциркулация Простагландините играят важна роля в регулацията на защитните механизми като тяхната синтеза се потиска от приема на НСПВС и тютюнопушенето. Агресивни фактори: ендогенни – пепсин, солна киселина, жлъчка екзогенни – стрес, тютюнопушене, прием на НСПВС, инфекция с Н. рylori Симптомите на ЯБ най-често са епигастрална и постпрандиална болка, често появяваща се нощно време и облекчаваща се при прием на храна или антиацидни средства. При усложнени форми може да се наблюдава анемия, загуба на тегло поради намален апетит, гадене асоциирано със стомашна язва или пилорна стеноза. Липсата на оплаквания не изключва заболяване, особено при възрастни пациенти, при които най-често то се манифестира с „тихи“ усложнения. Основна роля в поставянето на диагнозата е ендоскопско-биопсичното изследване (освен оглед за наличие на язва може да се извърши биопсия за изключване на малигнен процес и за наличиета на Н. рylori – бърз уреазен тест, хистологично изследване, културелно изследване). Неинвазивните методи са серологични изследвания на кръв (или урина), уреазен тест с издишан от пациента въздух и фекален антигенен тест. Последните два се наричат „активни“ тестове, защото са директни маркери за активна инфекция. Серологичното изследване е „пасивно“ - то показва наличието на антитела към H. pylori, които могат да се дължат както на активна инфекция, така и на предишна експозиция. Позитивирането на „активните“ тестове посочва възпалителен процес в развитие. Фекалният антигенен тест показва наличието на бактериални ангигени на H. pylori във фекалиите, които изчезват след антибиотично лечение за ерадикация. Тестът за уреазна активност в издишания от пациента въздух е също директен тест за откриване на активна инфекция с H. pylori. Серологичните тестове са положителни при наличието на специфични антитела срещу H. pylori (клас IgG). Те могат да останат в кръвната циркулация дълго време след лечението на хеликобактерната инфекция. Това е причина за получаване понякога на фалшиво положителни резултати. Различните серологични китове също се различават по нивото си на диагностична точност. Проучванията на вирулентността на H. pylori и патогенезата на язвената болест показват наличието и на други антитела, които са специфично насочени срещу два от протеините на H. pylori – CagA и vacA. Доказването им е възможно със съвременни серологични китове като ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay). CagA е протеин, кодиран от гена cagA в хромозомата на H. pylori и е маркер за по-тежко протичане на хроничния гастрит, като показва и тенденция за атрофия на стомашната лигавица и интестинална метаплазия (преканцероза). Свързва се с по-голяма честота на дуоденална язва и с интестинален тип стомашен карцином. VacA е вакуолизиращ токсин, който се активира при ниски стойности на pH и е резистентен към киселина и пепсин. Данни in vitro показаха, че той предизвиква вакуализация на пристенните клетки на стомашната лигавица и при животински модели (мишки) бе свързан с увреждане на стомашния епител (2). H. pylori произвежда ензима уреаза, който катализира дисоциацията на уреята в стомаха до амоняк и въглероден двуокис. При извършването на теста за определяне на уреазна активност, пациентът приема перорално маркирана с радиозотопи 13C или 14С урея. Хидролизата на уреята в стомаха (под действието на бактериалната уреаза) води до отделяне на маркиран въглероден двуокис, който дифундира през кръвоносните съдове в общата циркулация. Издишан през белия дроб, той се улавя по лабораторен начин чрез агента hyamine. Важно е да се знае, че приемът на антибиотици и инхибитори на протонната помпа (PPI) влияе върху бързия уреазен и дихателния тест – блокира се уреазната активност и по този начин директно се намаляват специфичността и чувствителността на тестовете. Фекалният тест е отскоро въведен в световната практика поликлонален антитяло-тест, който се прилага успешно за оценка на ефективността от ерадикационната терапия. Неговата чувствителност и специфичност са съизмерими с тези на уреазния тест. При пациенти с кървене, установяването на хеликобактер е затруднено поради намаляване на чувствителността на стандартните инвазивни тестове (бързият уреазен тест с хистологичното изследване трябва да бъде проведен по време на ендоскопското изследване и да се комбинира с дихателния). При позитивирането на един от тях се приема наличие на активна инфекция. Ерадикацията на инфекцията е единствения сигурен начин за лечение на язвената болест при Н. рylori-положителни пациенти. Не е установено защо ерадикацията води до увеличаване на процента на успешно излекуваните, но вероятните причини за това са: възстановяване на нормалната хистология на стомашната мукоза намаляване на секрецията на гастрин и солна киселина нормализиране на бикарбонатната дуоденална секреция Преди откриването на H. pylori като патоген в стомашната и дуоденална лигавица, лечението на язвената болест е включвало H2 антагонист или PPI за четири седмици. Понастоящем се препоръчва ерадикация на този бактерий при резистентност към конвенционална антисекреторна терапия. Препоръките за първа линия на лечение на Н. рylori инфекцията е тройната терапия с двукратен дневен прием на PPI плюс clarithromycin 2 х 500 mg дневно и amoxicillin 2 х 1 g дневно (PPI-CA) или clarithromycin с metronidazole 2 х 500 mg дневно (PPI-CM) за 7-14 дни. Успеваемостта на първа линия терапията варира от 70% до 95% като при продължителност 10-14 дни тя е със 7-9% по-ефективна спрямо седемдневния курс на лечение. Ерадикацията на инфекцията трябва да бъде потвърдена 4-8 седмици след края на лечението (най-добре с дихателен тест). Бактериалната резистентност, която зависи основно от географското разположение, е настоящ проблем в лечението на ЯБ. Аmoxicillin е предпочитан медикамент, тъй като към metronidazole случаите на резистентност непрекъснато нарастват (3). PPI-CA схемата е препоръчителна за първа линия, тъй като при PPI-CM се индуцира вторична резистентност към clarithromycin и metronidazole. Ефективността на терапията намалява със 70%, ако към clarithromycin има резистентност, достигаща 15% до 20%. В същото време резистентността към metronidazole има много по-малко влияние - намалява ефекта на тройната терапия с 25%, позволявайки допустима степен на ерадикация при резистентност към антибиотика под 40% (4). 20 клинични проучвания, резултатите от които бяха докладвани на годишния Световен конгрес по гастроентерология в Монреал, показаха, че при наличие на резистентност към clarithromycin, ефикасността на провежданата тройна терапия с PPI-CA намалява със 70% (степента на ерадикация от 87.8% спада до 18.3%). В осем проучвания, включващи тройна терапия PPI-CM, при наличие на резистентност към clarithromycin, ефикасността на лечение намалява с 48% (степента на ерадикация от 97% спада до 50%). В същите осем проучвания, наличието на резистентност към metronidazole редуцира ефикасността на тройната терапия с 25% (степента на ерадикация от 97% спада до 72%). В шест клинични проучвания, провеждани на фона на терапия с amoxicillin, РРI и metronidazole, наличието на резистентност към metronidazole понижава успеха на тройната комбинация с 25% (степента на ерадикация от 89.4% спада до 64.4%). В страни, в които честотата на резистентност към metronidazole достига 40%, ефективността на тройната комбинация за лечение на инфекцията с Н. рylori намалява с 25%, но това продължава да води до ерадикация при близо 80% от случаите. При по-висока степен на резистентност от 40% е по-подходящо да се прилага алтернативен антибиотик на metronidazole. Мониторирането на резистентността към clarithromycin е изключително важно поради нейното нежелано отражение върху успеха на ерадикацията на Н. рylori. В страните или в общностите с висока степен на резистентност, дължаща се на висока употреба и на честа експозиция, мониторирането би позволило навременна смяна с алтернативен антибиотик в режимите на ерадикация на бактерия. Степента на резистентност към metronidazole в Европа показва относителна стабилност в последните 10 години, поради което не е необходимо да бъде следена в рутинната практика. В зависимост от честотата на употреба на clarithromycin, степента на резистентност е различна за страните на Европа, като най-често тя е около 15%. Изключения правят Португалия (22%) и централна Италия (23%). Като алтернативна първа линия терапия се предлага bismuth 4 х 120 mg дневно, metronidazole 3 х 500 mg дневно, tetracycline 4 х 500 mg дневно и PPI два пъти дневно за минимум седем дни. Като основно правило за втора линия лечение е да се използват антибактериални средства, които са различни от приложените на първа линия. При липса на успех по отношение на ерадикацията на инфекцията, изборът на трета линия антибиотици трябва да бъде съобразен с резултатите от антибиограмата. Проучвания сочат, че ерадикацията на инфекцията води до излекуване на ЯБ при Н. рylori инфектирани индивиди и сигнификантно намалява честотата на рецидиви, особено сред пациентите, които не приемат НСПВС. Мета-анализ показа, че ерадикацията на Н. рylori е значимо по-ефективна за превенция на кървене от язвата спрямо антисекреторната терапия. При пациенти на продължително лечение с НСПВС или с ниски дози Аспирин антисекреторната терапия трябва да бъде комбинирана с ерадикация на инфекцията. При Н. рylori-положителни пациенти, на които им предстои лечение с ниски дози Аспирин, е желателно първо да се постигне ерадикация на инфекцията и след това тромбоцитният антиагрегант да се включи заедно с антисекреторна терапия с PPI. Доказано е, че PPI намаляват честотата на усложненията (5) и рецидивите на заболяването и те се препоръчват за продължителен прием след ерадикацията на хеликобактерната инфекция при всички пациенти с усложнения на ЯБ. PPI са слаби бази, абсорбират се непълно и имат кратък полуживот (0.6-1.9 часа). Те акумулират и активират каналикуларната повърхност на париеталните клетки. В киселата среда неактивният бензимидазол се превръща в тетрацикличен сулфонамид, който ковалентно се свързва с цистеина от алфа-веригата на АТФ-синтазата, като инхибира около 70% от активираните протонни помпи. Възстановяването на продукцията на киселина зависи от бавната дисоциация на блокерите от цистеина. PPI инхибират само активните протонни помпи. Тъй като не всички помпи са активни по едно и също време, единичните дози не могат да инхибират всички. Ако инхибиторите се приемат два пъти дневно, стомашната секреция ще бъде по-добре контролирана. При нощни оплаквания, приемът на РРI преди вечеря значително облекчава симптомите. При пациенти с НСПВС-предизвикана дуоденална или стомашна язва болестта се овладява след четири и съответно 6-8 седмици приложение на PPI. Терапията с блокерите на протонната помпа намалява риска за развитие на пептична язва (остра или хронична) при възрастни пациенти, които приемат Аспирин или НСПВС. За рефрактерна на терапия язвена болест се приема симптомна, ендоскопски доказана язва с диаметър над 5 mm, която не се поддава на терапия с PPI (продължителност на лечението - шест седмици за дуоденална язва и осем за стомашна) или с Н2-блокери (осем седмици за дуоденална язва и 12 седмици за стомашна). При тези пациенти трябва да бъде изключена Н. рylori-инфекция, прием на НСПВС, синдром на Zollinger-Ellison. Препоръчваните дози на PPI са в двукратен прием и с удължаване на стандартната терапия с още две седмици. Misoprostol, мукозо-протективен аналог на простагландин Е2, намалява риска за усложнения на язвената болест в препоръчителна дозировка от 800 mcg дневно. По-ниските дози са неефективни. В мултицентърно проучване (6) при 535 Н. рylori неинфектирани индивиди с анамнеза за стомашна язва, при които е проведена продължителна терапия с НСПВС, misoprostol 4 х 200 mcg дневно и lansoprazole в дозировка 15 mg или 30 mg дневно, показаха значимо намаляване на случаите с рецидив на заболяването в сравнение с плацебо групата (съответно 4%, 7% и 0%), като в групата на misoprostol са наблюдавани по-често нежелани реакции. Рискът за развитие на язвена болест и нейните усложнения остава висок една година след спирането на НСПВС терапията. НСПВС се приемат от много пациенти, на които се налага продължително лечение с тях и в същото време са с висок риск за стомашни язви или за други усложнения, свързани с тези медикаменти. Въпреки че COX-2 инхибиторите са селективни и с по-малко неблагоприятни странични ефекти от другите противовъзпалителни средства, рисковете при тях също не са за пренебрегване. Решаването на проблема е в разработването на нови класове НСПВС. Първият представител на инхибиращите СОХ донори на азотен оксид (NO) - AZD3582, доказа в голямо клинично проучване, че сигнификантно понижава риска за развитие на ерозии и язви в сравнение с naproxen при пациенти с остеоартрит (7). NO-освобождаващият дериват на Аспирин - NCX-4016 успешно блокира както СОХ-1, така и активността на тромбоцитите със значимо понижаване на риска за гастроинтестинални увреждания, според резултатите от друго клинично проучване. Новият представител на класа 5-липооксигеназа/СОХ инхибитори (5-lipoxygenase/COX inhibitors) – licofelone също демонстрира добър профил на гастроинтестинална поносимост при здрави доброволци (8). (КП) За допълнителна информация: Nexium намалява честотата на язви при високорискови пациенти на продължителна терапия с НСПВС. MD 2006, бр. 3 (април) http://mbd.protos.bg Нови препоръки на AGA за лечение при диспепсия. MD 2006, бр.1 (февруари) Nexium намалява стомашните усложнения свързани с приема на НСПВС. MD 2005; бр. 7 (септември) Инхибитори на протонната помпа-полезни ефекти. MD 2005, бр. 3 (април) Aspirin и esomeprazole са по-надеждни от clopidogrel за превенция на язвеното кървене. MD 2005; бр. 2 (март) Използвани източници: 1. Yuan Y. et al. Peptic Ulcer Disease Today. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006; 3(2):80-89 www.nature.com/ncpgasthep/archive/index.html 2. Коляндова Р. На лов за Helicobacter pylori. MD 2004; бр. 1 (септември) http://mbd.protos.bg 3. Lahaie R., Gaudreau C. Helicobacter pylori antibiotic resistance: trends over time. Can J Gastroenterol 2000;14: 895-899 www.pulsus.com/GASTRO/home2.htm 4. Павлова К. Резистентността към clarithromycin влияе върху ефикасността на тройната терапия за ерадикация на Н. pylori. MD 2005; бр. 9 (ноември) http://mbd.protos.bg 5. Lai K. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long-term low-dose aspirin use. N Engl J Med 2002; 346: 2033-2038 http://content.nejm.org 6. Goldstein J. et al. Ulcer recurrence in high-risk patients receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs plus low-dose aspirin: results of a post hoc subanalysis. Clin Ther 2004; 26: 1637-1643 www.sciencedirect.com/science?_ob=JournalURL&_cdi=6242&_auth=y&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=2ebe01983060d5569244eb9017162980 7. Lohmander L. et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 449-456 http://ard.bmjjournals.com 8. Bias P et al. The gastrointestinal tolerability of the LOX/COX inhibitor, licofelone, is similar to placebo and superior to naproxen therapy in healthy volunteers: results from a randomized, controlled trial. Am J Gastroenterol 2004; 99: 611-618 www.amjgastro.com