Съвременна терапия на акромегалията



01/10/2006

Хирургичното отстраняване на туморите, секретиращи растежен хормон, при пациенти с акромегалия води до по-добър клиничен резултат от първичната терапия със соматостатинови аналози, показаха данни от проучване на Colao и сътр., публикувани в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (1).

В проучването са включени 86 пациенти с големи аденоми, секретиращи растежен хормон (соматотропин), които са били лекувани със соматостатинови аналози, преди и след парциална резекция на тумора. Най-добър отговор към адювантната медикаментозна терапия, прилагана преди и след интервенцията, е постигат при отстраняване на повече от 75% от туморния обем.

Нормализирането на хормоналните нива при акромегалия намалява свързаната заболеваемост и смъртност, като редуцира метаболитните последствия от хиперсекрецията на растежния хормон (growth hormone – GH, somatotropin), според обзорна статия, публикувана в Medscape Endocrinology (2).

Акромегалията е рядко заболяване с честота 3-4 души на 1 000 000, което причинява значима инвалидизация. Подобряването на ранната диагноза има важно значение, тъй като симптомите могат да се появят 10 или повече години след повишаване на стойностите на растежния хормон.

Хирургичното лечение е терапия на първи избор при акромегалия, последвано от адювантна фармакотерапия и рядко от лъчелечение при пациенти с остатъчно заболяване.

Диагнозата на болестта се поставя чрез доказване на хиперсекрецията на GH.

Повишените нива на инсулино-подобния растежен фактор-1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1)* и липсата на нормална супресия на GH след орален прием на глюкоза е диагностичен маркер за хиперсекреция на GH.

IGF-1 е индиректен показател за действието на GH – измерването на стойностите на IGF-1 е скрининг тест, който трябва да се извършва при суспекция за акромегалия. Серумните нива на IGF-1 остават относително стабилни и отразяват степента на хиперсекреция на GH.

За диагностични се смятат стойности на IGF-1, измерени при хора над 18 години, които надвишават с 30% (=/>1.3 пъти) горната референтна граница за съответните възраст и пол.

Измерването на нивата на GH по време на орално обременяване с глюкоза е стандартен биохимичен диагностичен тест, който може да се проведе след това.

Целта на лечението на акромегалията е: да се намалят или избегнат метаболитните последици от хиперсекрецията на GH; да се нормализира или контролира секрецията на IGF-1 и да се редуцират обемните ефекти на туморната маса. За постигане на тези цели се извършва най-често транссфеноидалната резекция на аденомите, причиняващи заболяването.

Хирургичната интервенция за отстраняване на аденома е спешно показана при пациенти със зрителни нарушения – след операцията намаляват нивата на двата хормона. Тя трябва да се извършва от опитен хирург и при добре ограничени от околните тъкани, инкапсулирани малки тумори.

Тази процедура е често недостатъчна и изисква последващо лечение с медикаменти, които осигуряват оптимален контрол на GH и IGF-1 и облекчаване на симптомите и болестните прояви (сърдечна дисфункция, инсулинова резистентност, диабет, обструктивна сънна апнея и хиперхидроза).

Целите се постигат при 75% от пациентите чрез прилагане на соматостатинови аналози, като при неуспех се включват допаминови агонисти и GH рецепторни антагонисти.

Соматостатиновите аналози действат по няколко механизма: потискат растежен хормон освобождаващия хормон (GHRH)**, инхбират секрецията на GH от аденома, свързването на GH с неговите чернодробни рецептори и хепаталната IGF-1 синтеза. Лекарствените аналози се класифицират според афинитета към субтиповете соматостатинови рецептори (SSTR), като SSTR2 са експресирани в 96% от GH-секретиращите тумори и SSTR5 – в 86%.

Понастоящем са налични два соматостатинови аналози – octreotide и lanreotide***.

Тези терапевтични средства се прилагат преди хирургичната интервенция, като адювантна терапия (със или без лъчетерапия) или като първи избор терапия. Има категорични данни за необходимостта от приложението им в първите два случая, с подобряване на симптомите и биохимична регресия на акромегалията (3).

При самостоятелното им прилагане (като краткодействащи или с бавно освобождаване на субстанцията) се постига съпоставимо с хирургичните резултати нормализиране на хормоналните нива и регресия на клиничните симптоми.

Соматостатиновите аналози потискат секрецията на GH и нормализират продукцията на IGF-1 при 50-65% от лекуваните с тях пациенти.

Най-честите странични реакции при тяхното прилагане са гастроинтестинални, като 25% от пациентите развиват асимптомна холелитиаза при хронична терапия.

Допаминовите агонисти (пролактиновите инхибитори), като bromocriptine****, са показани при аденоми, секретиращи едновременно пролактин и растежен хормон (акромегалия с хиперпролактинемия).

В човешките соматотрофи има допаминови рецептори. При здрави хора, острото въвеждане на допаминови агонисти води до освобождаване на GH, докато при повечето от пациентите с акромегалия лечението с допаминови агонисти парадоксално потиска секрецията на GH. Причината за това противоречие е неясна.

Cabergoline**** показва превъзходство в сравнение с bromocriptinе и quinagolide за лечение на хиперпролактинемията.

Самостоятелното приложение на допаминови агонисти не превъзхожда по ефект това на соматостатиновите аналози за лечение на акромегалията, но съчетаното им използване може да доведе до подобряване на клиничния изход. Ефективността е по-изразена при ниски изходни стойности на IGF-1 (<750 mcg/l).

Антагонистът на рецепторите на растежния хормон – pegvisomant*****, действа като блокира способността на GH да стимулира секрецията на IGF-1, който е главният медиатор на периферното соматотрофно действие на растежния хормон.

За разлика от другите медикаменти за лечение на акромегалията, той не води до понижаване на нивата на GH в циркулацията, но нормализира при самостоятелно прилагане стойностите на IGF-1 при над 90% от пациентитe. Това води до корекция на метаболитните нарушения като инсулинова резистентност и до намаляване на активността на акромегалията.

Медикаментът се прилага подкожно еднократно дневно. Въпреки това, неговите дългосрочни ефекти върху туморния растеж се нуждаят от допълнително изследване. Профилът му на безопасност също е по-малко познат, като при някои пациенти води до увеличаване на чернодробните ензими.

Pegvisomant е подходящ като трета линия терапия при пациенти с противопоказания за оперативно или за медикаментозно лечение със соматостатинови аналози (или при които подобно лечение е неуспешно), както и при случаи с много високи нива на IGF-1 (>900 mcg/l) или при болни, при които настъпва влошаване на глюкозния толеранс след приложението на соматостатинови аналози (4). Медикаментът нормализира трайно нивата на IGF-1 при 97% от случаите с активна акромегалия******, показаха резултатите от 12-месечно наблюдение, проведено в хода на клинично проучване. (ОИ)

Изводите за клиничната практика

– За подобряване на свързаната с акромегалията заболеваемост и смъртност, е важно ранното диагностициране на заболяването и прилагането на подходящо лечение за нормализиране на нивата и на двата хормона – GH и IGF-1

– Стриктните биохимични критерии по отношение на ефективността на терапията са: понижаване на GH <1 mcg/l след орално обременяване с глюкоза (<0.4 mcg/l при използване на по-високо чувствителен метод на изследване) и редуциране на серумните нива на IGF-1 до тези при здрави контроли на същата възраст. Постигането на нива на GH <2.5 mcg/l се свързва с намаляване на смъртността при пациентите с акромегалия, но не винаги води до нормализиране на концентрацията на IGF-1

– Транссфеноидалната резекция на аденома е терапия на първи избор при пациенти с малки и добре ограничени от околните тъкани тумори. Целта на подобна интервенция е да се отстрани туморната маса или да се контролира нейния обем, както и да се намалят симптомите или проявите на заболяването, дължащи се на хормоналната хиперсекреция. Подобно лечение е ефективно при около 60% от случаите с акромегалия

– При парциална резекция на по-големи или инвазивни GH-секретиращи новообразувания се препоръчва приложението на адювантна лекарствена терапия за понижаване на нивата на растежния хормон и нормализиране на продукцията на IGF-1

– Първичната медикаментозна терапия със соматостатинови аналози е призната за ефективно и безопасно решение при пациенти, които са неподходящи или са противопоказани за оперативно лечение. Допаминовите агонисти се смятат за по-малко ефективни

– Лъчетерапията понастоящем се прилага само при случаи с остатъчно или с рефрактерно на лекарствената терапия заболяване

* IGF-1 се секретира от черния дроб и други тъкани в отговор на растежния хормон. Самият соматотропин няма директен ефект върху костния растеж – не стимулира диференциацията на хондроцитите. Повечето от промотиращите растежа ефекти на GH са индиректно медиирани от действието на IGF-1 върху прицелните клетки – хондроцити и миобласти. IGF-1 е хормонът, който усилва пролиферацията и диференциацията на посочените клетки, което води до развитието на акромегалия

** Соматостатин инхибира освобождаването на GH в отговор на GHRH или на други стимулиращи фактори като ниска концентрация на кръвната глюкоза. Соматостатиновите аналози са медикаменти, които сходно действие на този хормон

*** octreotide (Sandostatin и Sandostatin LAR на Novartis) и lanreotide (Somatoline Autogel на Beaufour Ipsen Industrie) са регистрирани от ИАЛ http://www.bda.bg

**** bromocriptine (Parlodel на Novartis; Medocriptine на Medochemie; Serocryptin на Serono) и cabergoline (Cabaser и Dostinex на Pfiser) са одобрени в България

***** pegvisomant (Somavert на Pfizer) е регистраран от ИАЛ. Медикаментът е пегилиран с цел да се удължи времето му на полуживот и да се намали вероятността за образуване на антитела. Той представлява рекомбинантен аналог на човешкия растежен хормон, който антагонизира действието на GH и поради това потиска продукцията на IGF-1 при пациенти с акромегалия, без да има директно действие върху GH-секретиращия тумор

****** активната акромегалия се дефинира като повишени нива на биохимичните маркери за костен обмен (костно образуване и костна резорбция)

Използвани източници:

1. Colao А., Attanasio R., Pivonello R. et al. Partial Surgical Removal of Growth Hormone-Secreting Pituitary Tumors Enhances the Response to Somatostatin Analogs in Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2006 91: 85-92http://jcem.endojournals.org/content/vol91/issue1

2. Shlomo M. Pharmacologic treatment of acromegaly. Medscape Endocrinologyhttp://medscape.com/viewprogram/4048_pnt

3. Cozzi R., Attanasio R., Lodrini S. et al. Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol. 2004;61:209. http://blackwell-synergy.com/toc/cen/64/3;jsessionid=aet9JHpWv1WeJ0DvlN

4. The use of pegvisomat in the management of acromegaly. http://www.nyrdtc.nhs.uk/docs/eva/PEGVISOMANT_a.pdf