При терапия с imatinib да се търсят симптоми и/или прояви на левокамерна дисфункция



01/10/2006
Кардиотоксичността на imatinib mesylate (Glivec/Gleevec на Novartis) е „голяма изненада“, заявиха изследователите, описали хипотетичната причина за страничното действие на медикамента при пациенти с хронична миелогенна левкемия (ХМЛ), през юли в он-лайн версията на Nature Medicine (1). Десет случаи на тежка застойна сърдечна недостатъчност, дължащи се на значима левокамерна дисфункция, бяха докладвани при пациенти с ХМЛ без анамнеза за предшестващо сърдечносъдово заболяване, получавали лечение с инхибитора на тирозин киназата imatinib. Страничната реакция е била регистрирана два до 14 месеца след началото на терапията с него. Пациентите, които получават терапия с imatinib, трябва да бъдат наблюдавани за симптоми и/или прояви на левокамерна дисфункция, съветват авторите на статията (1). Хистологично изследване на миокардната тъкан при двама от тези пациенти, както и при мишки, получавали imatinib, е установило нарушения в митохондриите и в други клетъчни органели. Проучване in vitro е показало, че imatinib отключва промени в кардиомиоцитите, които могат да доведат до вътреклетъчен стрес, митохондриална дисфункция и клетъчна смърт. Медикаментът потиска нивото на АТФ и уврежда електрохимичния градиент на митохондриалната мембрана, което е ранна проява на апоптоза. На молекулярно ниво imatinib атакува протеина, наречен Abelson tyrosine kinase (ABL), който поддържа функцията на кардиомиоцитите. Неочакваните токсични ефекти на лекарството се дължат на инхибирането на ABL, предполагат Kerkela и сътр. (1). Glivec блокира фузионния протеин BCR-ABL, като тази онкогенен вариант на тирозин киназа е главната причина за ХМЛ (2). Все още не е ясно дали и други инхибитори на тирозин киназата имат кардиотоксични ефекти, но втора генерация лекарства, чиито прицел е също ABL, могат да имат сходни токсични действия. Два такива медикамента - nilotinib (Tasigna, Novartis – намира се в етап на регистрация) и dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb – дебютира наскоро) - бяха описани наскоро в New England Journal of Medicine като надежда за пациенти с резистентни на imatinib левкемии с положителна Филаделфийска хромозома (3,4,5). И двата медикамента са по-мощни инхибитори на ABL от Glivec. Imatinib инхибира не само ABL, но и рецептора на произлизащия от тромбоцитите растежен фактор (platelet-derived growth factor - PDGF), което осигурява неговата ефективност при гастроинтестинални стромални тумори. Лекарство, което блокира рецептора за PDGF, но не и ABL, може да има антитуморна активност без да е кардиотоксично, е новата хипотеза. Фирма Novartis заяви, че случаите на 10 пациента, развили застойна СН по време на терапията с медикамента, са били докладвани още през август 2005 година в Journal of Cardiac Failure (6,7). Пациентите са получили лечение с АСЕ инхибитор и carvedilol, което е довело до значимо подобрение на симптомите. При част от тях, лечението с imatinib е било възобновено, без това да е довело до изостряне на СН. По време на клиничните проучвания са докладвани редки случаи на СН при пациентите на лечение с imatinib, като очакваната честота е от 0.1% до 1.0%. Сходни са и наблюденията след пускането на медикамента в клинична употреба, според д-р Diane Young, вице-президент за клинично развитие на Novartis. Imatinib е прилаган при над 100 000 пациента по света, което означава експозиция на 200 000 пациент-години. Освен това, болните с ХМЛ са в по-напреднала възраст, обичайно над 60 години – популация, която има придружаващи заболявания, повишаващи риска за развитието на СН. Необходими са допълнителни изследвания, които да потвърдят, че инхибирането на ABL може да е причина за развитието на хронична СН. „Наблюденията от преклиничните изследвания не променят положителното полза/риск съотношение при imatinib за хилядите пациенти, лекувани за различни малигнени заболявания, за които медикаментът е одобрен да се прилага или е изследван“, заяви в писменото си становище фирма Novartis. Днес над 90% от пациентите с ХМЛ, лекувани с imatinib, живеят над пет години. След появата си през май 2001 година, този медикамент промени представите за ХМЛ, като революционизира нейната терапия и удължи преживяемостта на болните. Данните от клинични проучвания показват относително висока честота на периферен едем (63%-66%), който при някои случаи е тежък (4%-5%). В допълнение, диспнея е регистрирана при 12%-16% от пациентите, която при 4%-5% е тежка. Вероятно, токсичността е дозозависима. Въпреки че одобрената от FDA доза е 400 mg/ден, много хематолози прилагат по-високи дозировки (до 800 mg/ден) в желанието си да постигнат по-пълен молекулярен отговор. Редица намиращи се в ход клинични изследвания сравняват стандартната и по-високите дозировки с цел да оценят съотношението полза/риск. В лекарствената информация на уеб сайта на Novartis се отбелязва, че в клинични проучвания imatinib е често свързан с едем и в редки случаи със сериозна задръжка на течности, наред с останалите потенциални странични действия (8,9). Развитието на отоци изглежда дозозависимо при пациенти на възраст над 65 години. До 6% от възрастните, взимащи медикамента, развиват плеврален или перикарден излив, белодробен оток, асцит или други прояви на сериозна задръжка на течности (9). Хематолозите трябва да имат предивид, че задръжката на течности, която е относително честа странична реакция при приложението на imatinib, може да не е бенигнена. Не трябва обаче да се забравя и колко много допринесе това лекарство за удължаване на преживяемостта на пациентите с ХМЛ. (ДЯ) Използвани източници: 1. Kerkela R., Grazette L., Yacobi R. et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006; DOI:10.1038/nm1446 www.nature.com/nm 2. Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis of chronic myelogenous leukemia. Nat Rev Cancer 2005;5 (3):172-183 http://www.medscape.com/viewarticle/500691 3. Kantarjian H., Giles F, Wunderle L et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med 2006; 354:2542-51 http://content.nejm.org/ 4. Talpaz M., Shah N., Kantarjian H. et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2006; 354:2531-2541 5. Druker B. Circumventing resistance to kinase-inhibitor therapy. N Engl J Med 2006; 354:2594-2596 6. Iliescu C., Yusuf S., Auerbach L. et al. Impact of angiotensin converting enzyme inhibitors and carvedilol on recovery of cardiac function in imatinib associated cardiomyopathy. J Card Fail 2005; 11(suppl): S104 www.hfsa.org/journal.asp 7. Grazette L., Kerkela R., Patten R. et al. Imatinib mesylate (Gleevec) induces mitochondrial dysfunction and caspase activation in cardiac myocytes. J Card Fail 2005; 11(suppl): S126 8. Novartis. Gleevec prescribing information. Available at:http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/gleevec_tabs.pdf. Accessed July 24, 2006 9. Novartis. Gleevec side effects and safety information. Available at: http://www.gleevec.com/hcp/page/hcp_safety_info. Accessed July 24, 2006