Хронична обструктивна белодробна болест



01/10/2006
Представяме ви в обобщен вид втората поредица от обзорни статии, посветени на диагнозата и лечението на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), публикувани в шестмесечния период май-август в British Medical Journal*. Първата серия от статии може да намерите в септемврийския брой на MD или в Медицинска база данни (http://mbd.protos.bg). I. Екзацербация на ХОББ Изострянето на ХОББ представлява продължително влошаване на белодробните симптоми, което е обикновено с остро начало и налага медицинска помощ. Екзацербациите се характеризират с увеличен задух, кашлица, експекторация и болки в гърдите. Други симптоми са отпадналост, намален физически капацитет, периферни отоци, включване на спомагателните мускули, цианоза… Пациентите с чести изостряния на ХОББ имат прогресивно намаление на белодробната функция, влошени качество на живот и ограничена физическа активност. Диференциална диагноза на екзацербациите при ХОББ: - изостряне на астма - бронхопневмония - белодробна емболия - плеврален излив - бронхиален карцином - бронхектазии - пневмоторакс - обструкция на горните дихателни пътища - белодробен оток - сърдечни ритъмни нарушения 1. Причини за екзацербациите при ХОББ могат да са вируси, бактерии, атмосферни замърсители. Вирусите имат важна роля в етиологията на екзацербациите, като най-често се изолират риновируси. Не е ясен делът на бактериалните причинители, тъй като те често се изолират от храчките на клинично стабилни пациенти. Предполага се, че изолирането на нов щам може да е свързано с изострянето на заболяването. Етиологични причинители на екзацербациите при ХОББ: - бактерии – Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus parainfluenzae, Moxarella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa - вируси – rhinovirus, influenza, parainfluenza, coronavirus - атмосферни замърсители – озон, серен диоксид, азотен диоксид 2. Терапия: Необходими изследвания при пациенти, хоспитализирани с екзацербация на ХОББ: - пълна кръвна картина - електролити и кръвна глюкоза - плазмени концентрации на theophylline - кръвно-газов анализ - ЕКГ - рентгенография на бели дробове - хемокултура при фебрилни пациенти - микроскопия и микробиологично изследване на храчка - кислородотерапията се прилага при всички хоспитализирани пациенти с екзацербация на ХОББ за поддържане на сатурацията на артериална кръв >90%. При пациенти с тип 2 дихателна недостатъчност се прилагат контролирани кислородни концентрации (24-28%) с маска на Venturi. При пациенти с тип 1 дихателна недостатъчност инспираторната кислоро дна концентрация се титрира до постигането на сатурация >90%. След 30-60 минути трябва да се изследва кръвногазовият анализ, особено при пациенти с тип 2 дихателна недостатъчност. Това позволява ранното диагностициране на повишаване концентрацииите на СО2 или намаление стойностите на рН, поради загуба на хипоксичния стимул. - бронходилататорите са част от основната терапия и всички пациенти трябва да получат инхалаторно salbutamol. Медикаментът стимулира бета2 адренорецепторите, предизвиква релаксация на гладките мускули и бронходилатация. Към salbutamol може да се добави и краткодействащият антихолинергичен медикамент ipratroprium. И двата бронходилататора имат продължителност на действие 4-6 часа и се толерират добре - кортикостероидите, освен ако не са противопоказани, трябва да се прилагат при всички пациенти с изостряне на ХОББ. Резултатите от няколко проучвания сочат, че те подобряват белодробната функция и съкращават болничния престой. При пациенти в тежко общо състояние, както и при тези, които не могат да преглъщат таблетки, се прилага 100-200 mg hydrocortisone интравенозно. Насоките за терапия препоръчват 30-40 mg prednisolone за период от 1-2 седмици, тъй като по-дългите периоди на терапия не водят до ползи. Пациентите, които приемат кортикостероиди за период по-малък от три седмици, не се нуждаят от постепенно намаление на дозата. - антибиотиците са най-ефективни при екзацербации с наличие на обилна гнойна експекторация. Amoxicillin е подходящ като първа линия терапия, а пациенти алергични към пеницилините, трябва да получат макролиди (erythromycin или clarithromycin). - aminophylline има минимални ползи по време на обостряне на ХОББ. Настоящите насоки за лечение препоръчват добавянето на медикамента към стандартната терапия при пациенти с умерени и тежки форми на екзацербация или когато липсва ефект от терапия с бронходилататори, приложени чрез небулайзер. Насоки за приложението на ami-nophylline като стандартна терапия при екзацербации на ХОББ: 1. Пациенти, които не са приемали theophylline перорално: - 5 mg/kg натоварваща доза за период >20 min с мониториране на сърдечната дейност - поддържаща инфузия от 0.5 mg/kg/min 2. Болни на терапия с theophylline: - не се прилага натоварваща доза с aminophylline - преди започването на поддържаща продължителна инфузия в доза от 0.5 mg/kg/min трябва да се измери плазмената концентрация на theophylline - измерване на плазмената концентрация на theophylline всеки ден и поддържането в границите на 10-20 mg/l - респираторни стимуланти (като doxapram) имат ограничено приложение при хиперкапнична дихателна недостатъчност след навлизането в практиката на неинвазивната вентилация. Doxapram се прилага като продължителна интравенозна инфузия. Медикаментът стимулира едновременно дихателната и недихателната мускулатура, но приложението му често е лимитирано от проявите на неблагоприятни странични ефекти (ажитация, тахикардия, объркване, халюцинации). 3. Мониторирането за оценка на степента на възстановяване по време на болничния престой включва често проследяване на кръвните газове за мониториране на пациенти с декомпенсирана респираторна ацидоза. Измерването на пиковия експираторен поток всеки ден е от полза при пациенти с обратимо обструктивно заболяване. Стойностите от спирометрията помагат за потвърждаване на диагнозата, определяне степента на обструкция и проследяване на заболяването. 4. Рецивиращите екзацербации на ХОББ, които налагат многократни хоспитализации, са по-чести при пациенти с хиперкапнична дихателна недостатъчност, които са имали предхождаща терапия с неинвазивна вентилация. Необходими са допълнителни проучвания, които да дефинират други фактори, които са свързани с рецидивите на изостряне. II. Апаратна вентилация 1. Неинвазивна вентилация. Широкото навлизане на неинвазивната вентилация (NIV) промени терапията и преживяемостта на пациентите с изостряне на ХОББ. NIV осигурява подпомагане на дишането чрез плътно прилепнала лицева или назална маска и позитивно инспираторно и експираторно налягане. - позитивното инспираторно налягане, което обикновено се титрира до 15-20 см H2O, подпомага дихателната мускулатура, намалява работата на дишане, подобрява алвеоларната вентилация и оксигенация, и увеличава отделянето на СО2. - позитивното експираторно налягане, което обикновено се титрира до 4-6 см H2O, подобрява отварянето на дихателните пътища и отделянето на СО2. То също намалява работата на дишане чрез преодоляване на позитивното крайно експираторно налягане, а оттам – намаляване на ателектазите и увеличаване на крайния дихателен обем Неинвазивната вентилация е от полза при пациенти с хиперкапнеична дихателна недостатъчност (особено при тези с рН 7.25-7.35). Може да се прилага и като опит за запазване на спонтанното дишане, преди апаратна вентилация или когато по-инвазивните методи на обдишване са неподходящи. Значимите ползи от NIV са установени от проучвания с различни крайни точки (смъртност, необходимост от интубация, показатели на кръвните газове и съотношение цена/ефективност). NIV се прилага като се избира подходящ начален поток на кислород (обикновено 1-2 l/min) и се титрира до постигане на сатурация >90%. Позитивните инспираторни и експираторни налягания се избират на 10 и 4 см Н2О съответно или на максималното налягане, толерирано от пациента. В зависимост от модела на апарата могат да се изберат инспираторни и експираторни тригери, и максимални инспираторни и експираторни времена. За постигането на ефективна вентилация от особено значение е синхронизацията между пациента и апарата. Мониторирането по време на NIV включва периодично измерване на кръвно-газовия анализ за оценка на тежестта на екзацербацията на ХОББ. Подобрението на кръвното рН, РаСО2 и дихателната честота са добри прогностични белези. Предимства на неинвазивната пред механичната вентилация: - пациентите могат да се хранят и да приемат течности - болните могат да комуникират - запазва се физиологичната кашлица - запазва се затоплянето и овлажняването на газовете - намалява рискът за асоциирана с апаратната вентилация пневмония - по-ниски болнични разходи Относителни противопоказания за неинвазивна вентилация: - изгаряния в областта на лицето - скорошни операции на лицето - илеус - пациенти в безсъзнание - наличие на обилни белодробни секрети - нестабилна хемодинамика - наличие на пневмоторакс - психомоторна възбуда - персистиращо повръщане - тежка респираторна ацидоза 2. Механична вентилация трябва да се прилага при пациенти с влошаващи се рН, PaCO2 и дихателна честота след четири часова терапия с NIV. Неинвазивната вентилация е с минимален ефект при пациенти с тежка ацидоза (рН <7.26). Персистирането на ацидозата за повече от 48 часа след започване на NIV има лоша прогноза и е свързано с повишена смъртност. Дългосрочната преживяемост на пациенти с ХОББ, които са на механична вентилация, е по-ниска от тези, които са на NIV. При пациенти на механична вентилация, които не могат да преминат на NIV в рамките на 48-72 часа, ранното извършване на трахеостомия може да улесни отвикването от апаратна вентилация и да съкрати престоя в интензивното отделение. III. Първични и палиативни грижи 1. Първични грижи. Намалението на белодробната функция, което се проявява със задух, кашлица, хрипове, задръжка на течности и лесна умора, води до намалена активност, социална изолация, зависимост, депресия и намален контакт със здравни и социални служби. От голямо значение в този случай са амбулаторните грижи. Пациентите с ХОББ се диагностицират късно и най-често постъпват с дихателни инфекции или с пристъп на задух, който често може да се обърка с астма. Данни от проучвания сочат, че сред пушачите на възраст над 40 години, около 20% от недиагностицираните с белодробно заболяване и около 25% от тези с поставена диагноза „астма“ всъщност имат ХОББ. Към момента на диагнозата, пациентите са вече с 50% загуба на белодробната функция (таблица 2). Приоритет на първичната превенция трябва да е ранната и точна диагноза. Прилагането на целенасочени въпросници може да позволи ранното идентифициране на пациенти, при които се налага спирометрия, вместо да се провеждат масови програми за спирометричен скрининг (таблица 3). 2. Диагноза и оценка на заболяването. Диагнозата на ХОББ се поставя с установяването на обструкция на дихателните пътища в комбинация с типичните симптоми и анамнеза за тютюнопушене. Тежестта на заболяването трябва да се оценява не само като степен на увреждане на белодробната функция, но и според общото състояние на пациента. То включва симптоми (особено задух според скалата MRC, таблица 4), честота на екзацербациите, степен на инвалидизация, общо здравословно състояние, наличие на депресия и тревожност, индекс на телесна маса. 3. Консултация със специалист. Решението за насочване на пациента към пулмолог зависи от опита на общопрактикуващия лекар и възможностите му за изследване. При неясна диагноза е уместна консултация със специалист. Лечението на повечето екзацербации трябва да се извършва в амбулаторни условия от общопрактикуващ лекар. Решението за хоспитализация зависи от комбинацията на медицински и социални критерии. 4. Палиативни грижи. Палиативните грижи се дефинират като „подобряване на качеството на живот на пациентите и техните семейства, които са изправени пред животозастрашаващо заболяване, чрез превенция и облекчаване на болковия синдром и справяне с физическите, психологическите и духовните проблеми“. Пациентите с терминални стадии на ХОББ се нуждаят от мултидисциплинарен подход, подобно на онкологични болните. В някои случаи се налага настаняване в отделение за палиативни грижи. От особено значение е ангажирането на общопрктикуващия лекар, тъй като той познава най-добре пациента и семейството му. Трудно е да се избере подходящ момент за дискутиране на прогнозата на заболяването при терминално болни, но пoвечето предпочитат да вземат активно участие при вземането на решение. 5. Контрол на симптомите при терминално болни с ХОББ. Най-тежкият симптом при пациентите с крайна форма за заболяването е диспнеята, която води до неспокойство и страх. Основен принцип в лечението й са адаптиране на дневната активност според възможностите на пациента. При повечето пациенти се налага кислородотерапия и терапия с бронходилататори. Наличие на тежък задух, въпреки максималната терапия, е индикация за приложение на ниски дози опиати и бензодиазепини. При невъзможност за отхрачване има опасност от акумулиране на секрети в горните дихателни пътища, което налага орофарингеална аспирация. IV. Нова терапия при ХОББ Средствата прилагани за лечение на ХОББ са често пъти с ниска ефективност и не успяват да предотвратят прогресивното намаление на белодробната функция, което води до задълбочаване на симптомите, увеличаване на честотата на екзацербации и на степента на инвалидизация. Проблеми при разработването на нови медикаменти за ХОББ: - опитите върху животни за ранната оценка на медикаментите са трудни - трудност при провеждането на дългосрочни проучвания (повече от три години) върху голяма група пациенти - наличие на хронични съпътстващи заболявания (ИБС, левокамерна дисфункция, диабет), които при изключване от клиничните проучвания дават неточна представа за ефекта на терапията в „реалния живот“ при пациенти с ХОББ - липса на надеждни биомаркери, чрез които да се мониторират краткосрочната и дългосрочната ефективност на новите медикаменти 1. Нови бронходилататори. В основата на терапията на ХОББ са дългодействащите бронходилататори – бета2 агонисти (salmeterol и formoterol) и антихолинергичните медикаменти (tiotropium). Те са предпочитани като първа линия терапия при симптомни пациенти. В процес на разработка са няколко антихолинолинергични медикаменти с продължително действие и бета2 агонисти с еднократно дневно приложение. Инхалаторите с фиксирани комбинации, които съдържат кортикостероид и дългодействащ бета2 агонист, се предписват често при пациенти с ХОББ. И двете комбинации – salmeterol/fluticonasone (Seretide) и formoterol/budesonide (Symbicort), са по-ефективни от приложението на отделните съставки като монотерапия и са показани при пациенти с умерена и тежка степен на обструкция (FEV12 на година) екзацербации. В момента се разработват инхалатори, съдържащи фиксирана комбинация дългодействащ кортикостероид и дългодействащ бета2 агонист за еднократно дневно приложение. 2. Терапия на възпалителния процес. ХОББ се характеризира с хроничен възпалителен процес, особено в малките въздушни пътища на белодробния паренхим. С предоминирането на макрофаги, неутрофили, цитотоксични Т-лимфоцити и възпалителни медиатори, възпалителната реакция се различава от тази при астма, особено по наличието на значима резистентност към противовъзпалителния ефект на кортикостероидите, което налага търсенето на алтернативни методи на терапия. Има няколко механизми, които могат да се превърнат в потенциална цел на терапия с нестероидни противовъзпалителни средства. - медиаторни антагонисти – в патофизиологията на ХОББ участват редица медиатори (включително липидни медиатори и цитокини). Потискането на ефекта на даден медиатор, чрез рецепторен антагонизъм или инхибиция на синтеза, е сравнително лесно, но трудно приложимо практически, поради наличието на много различни медиаторни механизми. Досегашните проучвания не са особено успешни. TNF-алфа антителата, които се използват за лечение на тежък ревматоиден артрит и възпалителни чревни заболявания, както и антитела срещу IL8, нямат особен ефект при ХОББ. Оксидативният стрес нараства с напредване на заболяването и по време на екзацербации. Той засилва възпалителната реакция и може да е причина за развитието на кортикостероидна резистентност, поради което представлява интерес за терапията. Наличните антиоксиданти са с ниска ефективност, като в процес на разработка са по-мощни (например аналози на супероксидната дисмутаза) (таблица 5). - протеазни инхибитори – няколко протеази (например еластаза), които участват в деструкцията на алвеоларната стена, могат да се превърнат в потенциална цел на терапия при пациенти с ХОББ и изразен емфизем. Протеазите могат да бъдат потиснати чрез ендогенни антипротеази (например алфа1-антитрипсин) или чрез молекулни инхибитори. Засега обаче липсват данни приложението им да има клиничен ефект (таблица 6). - нови противовъзпалителни средства – най-обещаващи от тях за лечение на ХОББ са фосфодиестераза-4 инхибиторите (PDE4). Те увеличават концентрацията на цикличния AMP във възпалителните клетки и имат редица антиинфламаторни ефекти. Макар че са ефективни при опитни животни, PDE4 инхибиторите (cilomilast и roflumilast) не показаха съществен ефект в проведените досега клинични изследвания. Това най-често се дължи на лимитиране на дозата поради поява на нежелани странични ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт. Въпреки това, в едно голямо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, терапията с roflumilast за период от 24 седмици намалява честотата на екзацербации и подобрява белодробната функция при пациенти с ХОББ и FEV1 50%. Най-честият нежелан страничен ефект е бил диария, който се е срещал при около 5% от пациентите. За предотвратяване на нежеланите странични действия, в момента се разработват селективни PDE4B инхибитори. Няколко други широкоспектърни противовъзпалителни средства са в процес на изследване, които поради високата честота на странични ефекти при системно приложение, най-вероятно ще се използват инхалаторно. Нови противовъзпалителни средства при ХОББ: - PDE4 инхибитори (например cilomilast, rofumilast) - инхибитори на p38 митоген-активираната протеин киназа (например SCIO-469) - инхибитори на нуклеарен фактор В (например AS602868) - инхибитори на фосфоинозитид-3 киназа - PPAR агонисти (например rosiglitazone) - инхибитори на адхезионните молекули (bimosiamose) - аналози на resveratrol 3. Възстановяване на белодробната тъкан. ХОББ е прогресивно и в повечето случаи необратимо заболяване. При опитни животни с емфизем, приложението на ретиноична киселина е довело до обратимост на уврежданията. За съжаление, това едва ли ще има ефект при хора, чиито бели дробове нямат регенеративна способност. Друг възможен подход е използването на стволови клетки като опит за регенерация на алвеоларните клетки тип 1. (ИТ) * Материалите са под редакцията на д-р Graeme Currie, консултант в Respiratory Unit, Aberdeen Royal Infirmary. Серията от статии ще бъде издадена като отделна книга в края на 2006 Показания за консултация с пулмолог при пациенти с ХОББ: - диагностично уточняване - значимо функционално увреждане - бързо прогресиращо намаление на белодробната функция - преценка за домашна кислородотерапия - пациент в млада възраст и фамилна анамнеза за наличие на дефицит алфа 1-антитрипсин - персистиране на симптоматиката, въпреки наличието на адекватна терапия - чести екзацербации и инфекции - хемоптиза и съмнение за белодробен карцином - белези на cor pulmonale - преценка за необходимост от прилагане на небулайзери, белодробна рехабилитация, домашна неинвазивна вентилация, белодробна редукция или булектомия, белодробна трансплантация Медикаменти за облекчаване на симптомите при терминални стадии на ХОББ: 1. Опиати: - намаляват субективното усещане за задух - като начало се предписва перорална формула на morphine (Oramorph или Sevredol 2.5-5 mg) при нужда - приложението на опиати обикновено става дългосрочно 2. Бензодиазепини: - облекчават задуха, особено когато е съпроводен с тревожност - могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с опиати - при персистиране на симптомите може да се наложи терапия с дългодействащи бензодиазепини (diazepam 2-5 mg на всеки осем часа) Бронходилататори с продължително действие за лечение на ХОББ: 1. Бета2 агонисти с продължително действие: - salmeterol (два пъти дневно)* - formoterol (веднъж дневно)* - TA 2005 (веднъж дневно) - indacaterol (веднъж дневно) - ГСК-159797 (веднъж дневно) 2. Антихолинолитици с продължително действие: - tiotropium (веднъж дневно)* - glycopyrrolate (веднъж дневно) - LAS34273 (веднъж дневно) 3. Комбинирани инхалатори: - salmeterol/fluticonasone (Seretide)* - formoterol/budesonide (Symbicort)* - formoterol/tiotropium *медикаментите са регистрирани за приложение Използвани източници: 1. Currie G. et Wedzicha J. COPD – acute exacerbations. BMJ 2006; 333: 87-89 http://bmj.bmjjournals.com 2. Christie G., Currie G. et Plant P. COPD – ventilatory support. BMJ 2006; 333:138-140 3. Freeman D. et Price D. COPD - primary care and palliative care. BMJ 2006; 333: 188-190 4. Barnes P. COPD – future treatments. BMJ 2006; 333: 246-248