ХОББ – новини от конгреса на Американското гръдно дружество



01/10/2006

Представяме ви в обобщен вид най-интересните доклади, посветени на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), представени на годишния конгрес на American Thoracic Society, проведен в San Diego, подробности за който може да намерите на http://www.thoracic.org.

ХОББ е заболяване, което се характеризира с прогресивно намаление на белодробната функция. В около 90% от случаите причината е тютюнопушене, но само 15-20% от пушачите развиват болестта, което предполага наличието и на други рискови фактори. Степента на намаление на FEV1 при дългогодишни пушачи е 3-5 пъти по-голяма в сравнение с нормата.

Честотата на ХОББ е по-висока при пушачи, в семейството на които има болни от обструктивни белодробни заболявания като астма и ХОББ. Поради това се смята, че прогресивното намаление на белодробната функция може да се дължи на генетични фактори при пациенти, които пушат.

Намалена белодробна функция в детска възраст, бронхиална свръхчувствителност и непропорционално намаление на FEV1 спрямо възрастта, са рискови фактори при пушачи с ХОББ.

1. Възпалителни процеси при ХОББ

– медиирано от възпалителния процес тъканно ремоделиране. Индексите на задебеляване на въздушните пътища са намалени при пациенти с ХОББ, лекувани с перорални или инхалаторни кортикостероиди, показаха резултати от проучване на Kim и сътр. Повишена възпалителна реакция в бронхиалния епител на пушачи с ХОББ, са установили Lofdahl и сътр.

Пушачи без наличие на обструкция също са имали повишен брой CD4+ клетки в сравнение с непушачи. Проучване на Glader и сътр. потвърди резултати от предходни изследвания, според които CD4+ лимфоцитите са увеличени във въздушните пътища на пушачи с ХОББ. CD4+ лимфоцитите имат тенденция да се натрупват в лимфоидни агрегати заедно с В-клетки.

Въпреки наличието на данни за активиран възпалителен отговор при ХОББ, резултати от други проучвания сочат липса на разлика в маркерите на оксидативен стрес при пушачи със и без ХОББ.

Няколко доклада бяха посветени на ролята на матриксните металопротеази (ММР) при ХОББ. В проучвания при пациенти с емфизем, Hogg и сътр. са установили, че количеството ММР-1 във въздушните пътища, тип II клетките и макрофагите, е пропорционално на тежестта на заболяването при пушачи.

Baraldo и сътр. са регистрирали повишена експресия на ММР-2 в макрофаги при ХОББ. Експресията на ММР-2 е била в обратна връзка с отношението FEV1/FVC и директно свързана с рентгенологичната точкова скала за оценка на емфизем.

– цитокини и медиатори на възпалението. Две проучвания бяха посветени на ролята на трансформиращия растежен фактор бета (TGF-beta). Липсва разлика между TGF-beta и сходния цитокин (растежен фактор на съединителната тъкан), е изводът от доклада на McLeish и сътр.

Kang и сътр. обаче са установили, че при опитни мишки експресията на TGF-beta и интерферон гама води до фиброза на дихателните пътища. Други цитокини, които са повишени и вземат участие в патогенезата на заболяването, са стромалният клетъчен фактор SDF-1, уротензин-II и TLR-4.

Повишени стойности на IL-18 в серума на болни от ХОББ са установили Ciccolella и сътр. При опитни мишки с увеличени IL-18, Hoshino и сътр. установяват развитие на хронично белодробно възпаление с данни за ХОББ и увеличение на CD8+, алвеоларни макрофаги и неутрофили.

Kitasato и сътр. потвърждават тези резултати при пациенти подложени на белодробна редукция, при които са установени повишена експресия на IL-18 в бронхо-алвеоларния епител, алвеоларните макрофаги и ендотела на малките кръвоносни съдове.

– възрастта е свързана със спонтанни промени в белите дробове близки до емфизем, които се дължат на увеличена активност на няколко хемокини (Cxc16, Cxc113 и Cxc19), повърхностни клетъчни рецептори (Cd3g, Cd3d и Cd79b) и протеази (MMR12 и MMR9).

Имунохистологични промени при опитни мишки показват, че с възрастта се увеличават CD8 клетките и B лимфоцитите в алвеолите; В-клетките и макрофагите в бронхиалните стени; CD4, CD8 и B-клетки в съдовите стени.

– генна експресия и генна асоциация. Смята се, че има няколко генни асоциации, които могат да регулират или усилват ефекта на индуцираното от тютюнопушене възпаление на дихателните пътища.

Гени, които се смята свързани с наличието или тежестта на ХОББ, включват бета2-адренергичния рецептор, тромбоспондин, АДАМ33 и TGF-beta. Vacca и сътр. са установили по-рядко генотип Arg/Arg и по-често генотип Gly/Gly при пациенти с ХОББ. Сигнификантна връзка е открита между полиформизма на Gln27 и наличието на ХОББ.

ADAM33 е свързан с астма, сочат резултати от няколко проучвания. Значима връзка между ADAM33 и наличието на обструкция на дихателните пътища при пушачи са установили Ohar и сътр.

Ремоделирането на тъканите при ХОББ е резултат от тъканна деструкция и възстановяване. ММР и катепсините са важни фактори в тъканната деструкция и нормално се инхибират от тъканния инхибитор на металопротеазите (TIMP). Съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) e с намалена регулация при пушачи с ХОББ.

Чрез биопсия на малките дихателни пътища при пушачи, Harvey и сътр. са установили повишена или намалена регулация при 27 гена в седем различни категории, свързани с ХОББ.

– нови терапевтични цели. Терапията на пациенти с ХОББ включва дългодействащи бета-адреномиметици (LABA), дългодействащи антихолинолитици и инхалаторни кортикостероиди (ICS).

Две проучвания бяха посветени на противовъзпалителния ефект на антихолинергичните средства. По данни на Fukuchi и сътр., ipratropium потиска сигнификантно неутрофилната миграция в белите дробове при опитни мишки с експозиция на цигарен дим. Profita и сътр. са открили повишена регулация на М3 експресията в белодробна тъкан на пушачи.

– фосфодиестеразните (PDE)-4 инхибитори са нов клас медикаменти, които преминават клинично изследване при ХОББ и астма. Те потискат разграждането на цикличния АМР и като цяло са слаби бронходилататори, но имат значителен ефект върху различни инфламаторни клетки и процеси.

2. Подобряване на клиничния изход при ХОББ

– ТORCH (Towards a Revolution in COPD) е плацебо-контролирано проучване, проведено в 42 страни, което има за първична крайна точка общата смъртност. Повече от 6000 пациенти са получили: salmeterol/fluticasone (SAL/FP) 50/500 mcg два пъти дневно; SAL 50 mcg два пъти дневно; FP 500 mcg два пъти дневно или плацебо, за период от три години. Вторични крайни точки на проучването са били честота на екзацербациите и общото здравословно състояние.

Първоначалните резултати показват намаление на общата смъртност със 17% в групата SAL/FP в сравнение с плацебо (р<0.052). Отчетени са и сигнификантно намалена честота на екзацербации и подобрение в качеството на живота, но за сметка на по-голяма честота на инфекции на дисталната част на дихателната система.

– COMT (Canadian Optimal Management Trial) сравнява приложението на tiotropium при комбинация от salmeterol/fluticonasone срещу tiotropium/salmeterol, tiotropium, и плацебо. Крайни точки на проучването са включвали оценка на белодробната функция, екзацербации и общо здравословно състояние. Честотата на хоспитализации по повод обостряне на заболяването е намаляла от 49% на 23% при тройната медикаментозна комбинация.

– UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) е четиригодишно проучване, изводите от което ще бъдат докладвани през следващата година. То изследва връзката между приложението на tiotropium и FEV1.

Резултатите от първата година на проучването сочат, че tiotropium забавя намалението на FEV1. Първоначален анализ на данните от UPLIFT сочат, че предиктори за смъртността при ХОББ са напреднала възраст, мъжки пол, ниски стойности на FEV1, висок индекс на телесна маса, домашна терапия с кислород и приложение на инхалаторни кортикостероиди.

От други проучвания е известно, че влошената преживяемост е свързана с чести екзацербации, лош контрол на симптомите, влошено общо здравословно състояние, продължаващо тютюнопушене и композитния показател BODE* – индекс на телесна маса (B); степен на обструкция на дихателните пътища (О), измерена чрез постбронходилататорен FEV1; дипнея (D), оценена по модифицирана MRC скала; функционален капацитет (Е), измерен чрез шестминутно ходене.

Особен интерес представляват факторите, определящи сърдечносъдовата смъртност, тъй като тя е водеща причина за летален изход при пациенти с ХОББ. Приложението на инхалаторни кортикостероиди е свързано с по-ниска честота на миокарден инфаркт и с по-ниски нива на С-реактивен протеин (CRP).

– статини при ХОББ? Един от интересните въпроси, повдигнати на конгреса, е дали болните с ХОББ трябва да бъдат лекувани със статини след екзацербация. Brekke и сътр. са събрали данни от 1155 пациенти, хоспитализирани поради изостряне на заболяването. Към момента на дехоспитализацията – 13.1% от тях са получавали статини.

Резултатите показват, че броят смъртни случаи на 1000 пациент-години е бил 131 при лекуваните със статини срещу 246 в групата без статини.

– AECOPD (Acute Exacerbations of COPD) e проучване, което има за цел да определи дългосрочните предиктори за смърт след хоспитализация. Честотата на фатален изход е била изненадващо висока – 35%. Средната възраст на пациентите е била 69.5 години със среден FEV1 1.0 l (46% от предвиденото). Резултатите показват, че преживелите са имали сигнификантно по-ниска сърдечна честота и по-ниско дяснокамерно систолно налягане, измерено ехокардиографски.

– проучване на Bolton и сътр. има за цел да идентифицира пациенти с неблагоприятен изход след остра екзацербация на ХОББ. Авторите са изследвали редица фактори, включително височина, тегло, индекс на телесна маса, обиколка на мишницата, кожна гънка на трицепса (Рimax), индекс на повишението на креатинина (CHI), индекс на скелетната мускулна маса (SMM), плазмени нива на CRP и албумин.

Пациентите, починали в рамките на шест месеца, са имали по-ниски CHI, албумин, Pimax и по-високи CRP, възраст и по-продължителен болничен престой, в сравнение с преживелите; FEV1 към момента на хоспитализация не се е различавал между двете групи.

Според авторите, стойностите на CHI в урината може да се използват като предиктор за загуба на SMM, влошена инспираторна мускулна функция и преживяемост при екзацербация на ХОББ.

– проучване на Lederer и сътр., в което са включени 23 пациенти с емфизем на горния лоб, изследва ефекта на белодробната редукция върху подобрението на индекса BODE. Резултатите показват, че една година след оперативното лечение, индексът BODE и резервът на дишане при пиково физическо усилие са подобрени. (ИТ)

Изводи за клиничната практика:

– както и при проучванията, свързани със сърдечносъдови заболявания, интересът към преживяемостта в пулмоналната медицина се увеличава значително

– индексът BODE е особено полезен, тъй като корелира тясно с преживяемостта

– комбинацията от fluticasone и salmeterol може да подобри общата смъртност

– дългодействащите бронходилататори (като tiotropium) също имат ползотворен ефект по отношение на намалената честота на хоспитализация, особено когато се комбинират с инхалаторни кортикостероиди и дългодействащи бета2-агонисти

– намалената честота на остри екзацербации е свързана с подобрена преживяемост при ХОББ

* body mass index – BMI (B), airflow obstruction (O), dyspnoea (D), exercise tolerance (E)