Терапия на острия исхемичен инсулт



01/09/2006
Рекомбинантен тъканен активатор на плазминогена (rt-PA) Единствената одобрена терапия за лечение в острата фаза на исхемичния инсулт е rt-PA (alteplase)*. Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) е използвала като основание за регистрацията на rt-PA данните от National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-PA Stroke Study, в което 624 пациенти са били лекувани с плацебо или rt-PA (0.9 mg/kg IV, max 90 mg), приложени през първите три часа от началото на инсулта (при половината участници още през първите 90 минути). Пълно клинично възстановяване на третия месец след инцидента е наблюдавано при 31-50% от пациентите в терапевтичната група, спрямо 20-38% от контролите. Смъртните случаи в двете групи не са се различавали значимо на третия месец (17% за пациентите, получили лечение, спрямо 20% за плацебо) и на първата година (24% срещу 28%, съответно). Най-сериозният регистриран страничен ефект е мозъчният кръвоизлив - 6.4% в терапевтичната група, 0.6% за контролите. Пациентите на възраст под 75 години и NIHSS сбор под 20 точки се повлияват най-благоприятно от тромболитичното лечение с rt-PA. Ефективността е по-голяма, ако rt-PA се приложи през първите 90 минути, отколкото между 90-180 минута. В етап на проучване е възможността за прилагането на препарата след третия час от началото на острата симптоматика. В хода на лечението, както и непосредствено след него, е необходимо да се мониторира артериалното налягане. Използването на антикоагуланти и антиагреганти трябва да се отложи за след 24-ия час след манипулацията. За да бъдат подложени на тромболитична терапия, пациентите трябва да отговарят на следните критерии: 1. Диагностициран исхемичен инсулт, който се изявява със значима отпадна неврологична симптоматика 2. Клиничните симптоми не трябва да са дискретни, изолирани или да изчезват спонтанно 3. Да се изключи субарахноидален кръвоизлив 4. Начало на симптоматиката <3 часа 5. Лиспа на травма или прекаран инсулт през предходните три месеца 6. Липса на прекаран миокарден инфаркт през предходните три месеца 7. Без данни за кървене от страна на гастроинтестиналния или уринарния тракт през последните 21 дни 8. Без анамнеза за хирургична интервенция през последните 14 дни 9. Без данни за пунктиране на голяма артерия през последните седем дни 10. Без анамнеза за прекаран мозъчен кръвоизлив 11. Артериално налягане под 185/110 mm Hg 12. Липса на активно кървене или травма/фрактура по време на прегледа 13. Ако пациентът приема антикоагуланти, стойностите на INR под 1.7 14. Ако има прием на heparin през последните 48 часа, то aPTT трябва да е в нормални граници 15. Тромбоцити над 100 000/mm3 16. Кръвна глюкоза над 2.7 mmol/l 17. Без гърчова симптоматика 18. Без данни за мултилобарен инсулт 19. Пациентът и неговите близки трябва да осъзнават ползата и евентуалните рискове, свързани с лечението** Streptokinase Проучванията, при които е била използвана streptokinase при болни с мозъчен инфаркт, са били преустановени преждевременно поради наблюдаваната висока смъртност. Пациентите са получавали streptokinase в доза 1.5 милиона единици, приложени до шестия час след началото на острата симптоматика. До момента липсват достатъчно доказателства в полза на ефикасността на streptokinase в терапията на острия инсулт. Други тромболитични медикаменти като reteplase, urokinase, anistreplase и staphylokinase биха могли да се използват за лечение в острата фаза, но те не се препоръчват за рутинно приложение. Ancrod Ензимът в змийската отрова, който разгражда фибриногена, е бил тестван в няколко проучвания. Предварителните резултати показват, че той е ефективен при пациенти с нива на фибриногена под 100 mg/dl. Интраартериална тромболиза Все още липсват клинични изпитвания, които да съпоставят ползите и рисковете между венозната и интраартериалната тромболиза при лечението на болни с мозъчна исхемия. В рандомизирано многоцентрово проучване с участието на пациенти с данни за остър исхемичен инсулт, част от участниците (терапевтична група) са получили рекомбинантна проурокиназа (recombinant prourokinase - r-proUK), приложена като интраартериална тромболиза до шестия час от началото на симптоматиката. Като допълваща терапия е даден антикоагулант (хепарин). Контролите са лекувани само с хепарин. Реканализация на а.cerebri media е постигната при 66% от болните на интраартериална тромболиза спрямо 18% от контролите (р<0.001). Честотата на мозъчния кръвоизлив е била неколкократно по-голяма при участниците в терапевтичната група - 10%, за разлика от тези, получавали само хепарин - 2% (р<0.06). R-proUK не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствените средства за рутинно клинично приложение. В момента се провеждат клинични изпитвания за установяване на ефективността и безопасността на комбинираната венозна и интраартериална тромболиза в лечението на острия исхемичен инсулт. Прилагането на интраартерилна тромболиза е високоспециализирана процедура, която изисква добре обучен екип от лекари и подходяща апаратура. Тя е добра терапевтична възможност за селектирана група от болни, които имат достъп до съответния медицински център до шестия час от началото на инсулт в резултат на остра оклузия на големите мозъчни артерии. Новите тромболитични агенти като desmotoplase, reteplase и tenecteplase се намират все още в етап на проучвания. Липсват достатъчно изследвания, които да сравняват ефективността на посочените медикаменти с rt-PA. Тромболитичното лечение постига терапевтичен успех и в детската популация. Антикоагуланти Не се препоръчва прилагането на антикоагуланти и тромбоцитни антиагреганти през първите 24 часа след използването на rt-PA. Парентералното лечение с антикоагуланти (хепарин, нискомолекулни хепарини, хепариноид) е свързано с висок риск за тежки хеморагии. Нараства вероятността за появата на мозъчен кръвоизлив, както и за кървене в други части на тялото. Мониторирането на коагулационния статус и адаптирането на антикоагулантната доза предотвратява усложненията и подобрява профила на безопасност на този клас медикаменти. Антикоагулантната терпия не трябва да се приема за алтернатива на интравенозната тромболиза при болни с остър исхемичен инсулт. Тя не подобрява съществено неврологичната симптоматика при тях. Антикоагуланти, препоръки: 1. Спешното приложение на антикоагуланти не се препоръчва при пациенти с тежък исхемичен инсулт поради висок риск за кървене 2. Антикоагулантите не трябва да се прилагат през първото денонощие след проведена венозна тромболиза 3. Началото на лечението с антикоагуланти изисква СТ на ЦНС за изключване на мозъчен кръвоизлив. Необходимо е мониториране на коагулационния статус и адаптиране на дозата според лабораторните показатели Препоръки за прилагането на тромбоцитни антиагреганти: 1. Аspirin се прилага 24-48 часа след началото на острата симптоматика 2. Аspirin не е алтернатива на спешната венозна тромболиза при болни с остър исхемичен инсулт 3. Прилагането на други тромбоцитни антиагреганти (инхибитори на гликопротеиновия IIb/IIIa рецептор, abciximab) все още е във фазата на клиничните изпитвания Хирургични интервенции Поради липсата на достатъчно доказателства за безопасността и ефективността на каротидната ендартеректомия в условията на спешност, тази процедура, както и други интервенции като екстракраниален/интракраниален артериален байпас (extracranial to intracranial - EC-IC) не се препоръчват за лечение в острата фаза на исхемичния инсулт. Инвазивни манипулации като механично отстраняване на тромба, поставянето на стент на засегнатия артериален съд, лазер-асистирана тромболиза, механична балонна ангиопластика също трябва да се избягват с оглед на безопасността на болните. Невропротектори Резултатите от повечето проучвания, тестващи ефективността на различни невропротективни медикаменти, са твърде разочароващи. До момента няма доказателства за предимствата след прилагането на тези медикаменти, като в отделни случаи то е свързано дори с неблагоприятни клинични последствия и странични ефекти. Nimodipinе, одобрен за приложение след остър субархноидален кръвоизлив, не показва статистически значимо подобрение на неврологичната симптоматика при болни с исхемичен инсулт. Резултатите от проучванията с друг блокер на калциевите канали, flunarizine, също са разочароващи. Клиничните изпитвания със selfotel (антагонист на глутамата), clomethiazole (агонист на гама-аминомаслената киселина) и gavestinel (глицинов антагонист) са преустановени поради липса на ефективност. Данните от проучвания, използващи магнезий, предполагат известен невропротективен ефект при сравнително добър профил на безопасност. Невротропните фактори намаляват размерите на исхемичната зона в експериментални животински модели, но началните клинични проучвания са преустановени поради липса на ефективност и застрашаване на безопсността на пациентите. Подобни са резултатите от проучванията с ганглиозиди, както и с tirilazad mesylate (инхибитор на липидното пероксидиране). В етап на тестване е прилагането на хипотермията с цел невропротекция. При изследване на моноклоналното антитяло enlimomab, насочено срещу адхезионната молекула ICAM-1, не са установени статистическио значими разлики между болните в терапевтичната група и контролите по отношение на смъртността и инвалидизацията (отчетени на третия месец след съдовия инцидент). За момента не се препоръчва използването на нито един от посочените невропротектори за рутинно приложение в клиничната практика. Хоспитализация и лечение на неврологичните усложнения Пациетите с остър исхемичен инсулт трябва да бъдат хоспитализирани. Целите на болничния престой са: 1. Стриктно мониториране на основните жизнени функции на болния и при необходимост провеждането на медикаментозно и/или хирургично лечение 2. Прилагането на терапевтични мерки за предотвратяване на подострите усложнения на инсулта 3. Профилактика на повторни нарушения на мозъчното кръвообращение (транзиторни исхемични атаки, рецидивиращи инсулти) 4. Възстановяване на неврологичните функции посредством рехабилитационни процедури Да се избягва продължителната имобилизация. Ранното раздвижване възпрепятства появата на тежки усложнения като пневмония, дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм, развитието на декубитални язви. Обездвижването може да доведе до контрактури, пресионни парализи и други ортопедични компликации. Използването на антидекубитални дюшеци, дезинфекцията на кожата и масажите са важна част от профилактиката на декубиталните усложнения. Пневмонията е една от водещите причини за смъртност при пациентите, преживели инсулт. Появата не фебрилитет и влошаване на състоянието трябва да насочи клинициста към изключване на инфекциозна причина и при необходимост -включване на антибиотично лечение. Втората по честота инфекция е тази на пикочните пътища, която в 5% от случаите може да се усложни със сепсис. Прилагането на антихолинергични медикаменти, ацидификацията на урината и интермитентната катетиризация са основните профилактични мерки, които могат да предотвратят развитието на уроинфекция и уросепсис. При близо 10% от болните причина за смъртността може да бъде белодробният емболизъм. Рискови фактори за него са: напреднала възраст, обездвижване, парализа на долните крайници, предсърдно мъждене, заместителна хормонална терапия. Профилактиката на дълбоките венозни тромбози включва прилагането на хепарин, нискомолекулни хепарини, хепариноид и Aspirin (при наличие на контраиндикации за използването на антикоагуланти). Препоръки: 1. Необходима е ранна мобилизация и включването на профилактични мерки, които да предотвратят развитието на усложнения като аспирация, пневмония, дълбоки венозни тромбози, контрактури, декубитуси 2. При болни с продължителна имобилизация се препоръчва субкутанно прилагане на антикоагуланти или на Aspirin при наличие на противопоказания за тях 3. При инфекциозни усложнения е необходимо своевременно включване на комбинирана антибиотична терапия Лечение на острите неврологични усложнения Мозъчен оток Мозъчният оток и повишеното интракраниално налягане се наблюдават основно при засягане на големите артерии и развитието на мултилобарен инфаркт. По-малко от 10-20% от болните развиват мозъчен оток, който изисква спешни терапевтични интервенции. Целта на лечението е да намали интракраниалното налягане, за да се избегне разширяването на исхемичната зона. Да се избягват състояния като хипертермия, хипоксия и хиперкарбия, които могат допълнително да влошат повишеното интрацеребрално налягане. Да не се прилагат антихипертензивни медикаменти с вазодилатативен ефект върху мозъчните съдове. Препоръчва се умерено ограничаване на течностите и инфузионните разтвори. Използват се следните терапевтични възможности: 1. Хипервентилация - намаляване на РаСО2 с 5-10 mm Hg води до редуциране на интракраниалното налягане с 25-30%. Методът има временен ефект и трябва да се последва от включването на медикаментите с продължително действие 2. Кортикостероидите нямат значим ефект и не се препоръчват за рутинно приложение 3. Осмотерапия - mannitol 10%, 18% в доза 0.5 g/kg IV инфузия - може да се приложи неколкократно, като максимално допустимата доза е 2g/kg/24h. Може да се използва и глицерол, но да се избягва венозното му приложение поради риск от хемолиза 4. При наличие на хидроцефалия (поради обструкция на ликворните пътища) е удачно дрениране на цереброспиналната течност чрез поставянето на интравентрикуларен катетър 5. Вентрикулостомията и субокципиталната краниектомия са показани за декомпресия при големи церебеларни инфаркти с притискане на мозъчния ствол. Хемикраниектомията с резекция на темпоралния лоб са показани за контролиране на интракраниалното налягане и предотвратяване на компресията при болни с големи инфаркти, ангажиращи едната хемисфера Гърчова симптоматика Гърчове се наблюдават през първите 24 часа след острия съдов инцидент. Те са предимно парциални, като понякога може да настъпи вторична генерализация. Честотата на рецидивите варира между 20-80% от случаите. Status epilepticus е изключително рядко усложнение, но поява му е животозастрашаваща. Лечението включва прилагането на антиконвулсанти. При болни с остър исхемичен инсулт, но без гърчова симптоматика, не се препоръчва профилактична терапия с антиконвулсивни медикаменти. Мозъчни кръвоизливи Според данните от проспективно проучване, проследяващо в динамика промените в ЦНС с помощта на компютърна томография, около 5% от мозъчните инфаркти претърпяват спонтанна трансформация към хеморагия или мозъчен хематом. Рискови фактори за това са тромболитичната терапия, прилагането на антикоагуланти и Aspirin. Терапевтичното поведение трябва да следва установения алгоритъм на лечение. (КД) Обобщени указания за поведение при остър исхемичен инсулт: 1. Пациентите трябва да се хоспитализират и да се лекуват в условия на спешност 2. Анамнезата, физикалният статус, лабораторните и образни изследвания подпомагат диагностицирането на мозъчния инсулт, както и селектирането на болните, подходящи за тромболитична терапия с rt-PA 3. При пациенти в тежко общо състояние (включително и кома) е необходимо поддържа не на виталните функции (дишане, циркулация). Повишеното артериално налягане трябва да се понижава много внимателно 4. Венозната инфузия с rt-PA (0.9 mg/kg, max 90 mg) се препоръчва при прецизно селектирана група от болни (виж критериите). Прилага се до третия час от началото на острата симптоматика 5. Интраартериалната тромболиза дава възможност за разширяване на терапевтичния прозорец до шестия час от началото на инцидента, но все още липсват точно установени критерии за прилагането на тази терапия 6. Спешното приложение на антикоагуланти не подобрява съществено неврологичната симптоматика, клиничния изход и късните последици, като същевременно е свързано с висок риск от мозъчно кървене, поради което не се препоръчва в острата фаза. Аspirin се включва 24-48 часа след началото на исхемичния инсулт 7. До момента няма медикамент с невропротективно действие, който да е показал ефективност при остър исхемичен инсулт 8. При всеки пациент е необходимо изготвянето на индивидуална рехабилитационна програма 9. При необходимост се лекуват острите неврологични усложнения, компликации като тромбози, инфекции и се започва профилактика на евентуални рецидиви * rt-PA - alteplase (Actilyse на фирма Boehringer Ingelheim, Activase на Genentech) се получава чрез рекомбинантна ДНК технология. Медикаментът бе одобрен през 1996 година от FDA да се прилага през първите три часа от началото на острия исхемичен инсулт. Alteplase e регистрирана с търговското име Actilyse в България. За допълнителна информация: www.boehringer-ingelheim.com/stroke/news/press_110304.htm и www.actilyse.com Данните за ефективност на rt-PA при прилагане през първите три до шест часа след появата на симптомите са по-малко убедителни (проучването ATLANTIS бе преустановено през 1998 година поради липсата на ефект). ** В проучване на Hill и сътр. са регистрирани девет случая на оролингвален ангиоедем след лечение с rt-PA. Усложнението се среща по-често при болни, приемащи АСЕ инхибитори, както и при тези, при които исхемичната зона е локализирана във фронталния кортекс и инсулата. За допълнителна информация: 1. Публикации в списание MD по темата, които можете да намерите on-line в нашата Mедицинска база Dанни на адрес http://mbd.protos.bg): TPA може да се прилага до шестия час от началото на инсулта, МД, 2006, бр. 2, март Tirofiban демонстрира ефективност в тромболитичната терапия при инсулт, МД, 2005, бр. 10, декември Артериалното налягане в първите 24 часа определя преживяемостта след инсулт, МД, 2005, бр. 10, декември Нова терапевтична алтернатива за пациенти с остър исхемичен инсулт, МД, 2005, бр. 9, ноември ABCD тестът предсказва риска за инсулт след транзиторна исхемична атака, МД, 2005, бр. 8, октомври Нова eмболектомираща хирургична техника при инсулт, МД, 2004, бр. 3, ноември IGF-1 предсказва прогнозата при пациенти с исхемичен инсулт, МД, 2004, бр. 2, октомври 2. Клинични проучвания за различни интервенционални терапии при остър инсулт (пълна информация за тези изследвания можете да намерите on-line в Internet Stroke Center www.strokecenter.org) = Намиращи се в ход = Приключили Abciximab and rt-PA in Acute Ischemic Stroke Treatment ARTIST + AMPA Receptor Antagonist Treatment in Ischemic Stroke Trial ATLANTIS Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke CASES Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study CLEAR Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke Clinical importance of mcrobleeds in patients receiving IV thrombolysis Clot Lysis Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage, rt-PA (Cathflo(r)) Treatment of Brain Hemorrhage CLOTBUST Phase I Combined Lysis of Thrombus in Brain ischemia with Transcranial Ultrasound and Systemic TPA CLOTBUST Phase II Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia with Transcranial Ultrasound and Systemic TPA DEFUSE Diffusion-weighted imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution ECASS-I European Cooperative Acute Stroke Study ECASS-II European and Australian Cooperative Stroke Study II ECASS-III ECASS-III: Placebo controlled trial of alteplase (rt-PA) in acute ischemic hemispheric stroke where thrombolysis is initiated between 3 and 4 hours after stroke onset EMS Emergency Management of Stroke Bridging Trial EPITHET - Pilot Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation - Pilot Study EPITHET Echoplanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial IMS - II Interventional Management of Stroke Study IMS Interventional Management of Stroke Study Intraoperative, intracisternal tissue plasminogen activator for the prevention of vasospasm IST-3 Third International Stroke Trial ITAIS Imaging-based Thrombolysis Trial in Acute Ischemic Stroke ITT Intraventricular Hemorrhage Thrombolysis Trial Multi MERCI Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia NINDS-tPA NINDS t-PA Stroke Trial Perfusion-CT guided intravenous thrombolysis at 3 to 6 hours: feasability and safety study Pilot randomized trial of tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke Prevention of delayed ischemic deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage by intrathecal bolus injection of tissue plasminogen activator SITS-ISTR Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke International Stroke Thrombolysis Register SITS-MOST Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study STARS Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke study SYNTHESIS Local versus systemic thrombolysis for acute stroke TARTS TPA Argatroban sTroke Study TRUMBI Transcranial Low-Frequency Ultrasound Mediated Thrombolysis in Brain Ischemia Study TTAISS Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study, Part A Urokinase versus r-TPA in Stroke Patients Използвани източници: 1. AHA/ASA Scientific Statement. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke. 2005 Guidelines Update A Scientific Statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2005; 36: 916 http://stroke.ahajournals.org 2. ASA Scientific Statement. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke. A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34: 1056 3. Acute stroke management www.emedicine.com