Мутации в гените АВСС8 и KCNJ11 предизвикват неонатален захарен диабет



01/09/2006
Доминантни мутации в гена АВСС8 водят до възникването на близо 12% от случаите на неонатален диабет, показаха резултатите от проучване на Babenko и сътр., публикувани през август в New England Journal of Medicine (1). Аденозинтрифосфат-чувствителните калиеви канали (K-ATP) на бета клетките, посредством двете си субединици - сулфонилуреен рецептор (SUR1) и Kir6.2, са главните регулатори на инсулиновото освобождаване. Инхибирането (затварянето) на тези канали се осъществява чрез асоцииране на аденинови нуклеотиди с Kir6, а активирането (отварянето) им става посредством хидролиза на SUR1. Мутациите в гена АВСС8 (кодиращ SUR1) могат да доведат до дисбаланс на двата процеса. Повишената склонност на K-ATP каналите да стоят отворени води до хиперполяризация на мембраната на бета клетките и до инхибиране на освобождаването на инсулин в циркулацията. Това причинява появата на неонатален диабет. Сулфонилурейните препарати могат да коригират електрофизиологичната активност на K-ATP каналите и лечението с тях да доведе до еугликемия при тази група пациенти. Неонаталният захарен диабет се характеризира с хипергликемия в първите месеци след раждане. Среща се транзиторна и перманентна форма. Транзиторната форма възниква вследствие на промени в късото рамо на шеста хромозома (6q24). Мутациите в KCNJ11 гена, кодиращ Kir6.2, са причина за появата на перманентния неонатален диабет и по-рядко - на другия подвид. Дисфункцията на двете субединици на К-АТР каналите определя честотата на неонаталния захарен диабет. В проучването са анализирани 39 екзона на АВСС8 при 34 пациенти с перманентна или транзиторна форма на заболяването с неизвестна етиология. Изследвана е и електрофизиологичната активност на мутантните и останалите видове К-АТР канали, с идентифициране на седем missense (с променен смисъл) мутации при девет пациенти (12% от кохортата). Обратно, тези мутации са липсвали при 180 пациенти с типичен диабет и 140 недиабетни контроли. Четири от седемте мутации са били наследствени и са водели до вертикално предаване на неонатален диабет. Мутантните К-АТР канали в интактни бета клетки и при физиологични концентрации на магнезиевия аденозин дифосфат (MgADP) са имали повишена склонност на стоят отворени. Второто откритие е, че тези канали са останали чувствителни към сулфонилурейни препарати (СУП). СУП водят до активиране (затваряне) на К-АТР каналите, в резултат на което настъпва деполяризация на мембраната на бета клетките и освобождаване на инсулин, независимо от мутациите на АВСС8 гена, кодиращи SUR1, смятат авторите на това проучване. В друго проучване на Pearson и сътр., публикувано в същия брой на New England Journal of Medicine (2), се изследват мутациите в другата субединица на АТР-чувствителния калиев канал - Kir6.2. Хетерозиготните мутации в кодиращия Kir6.2 ген - KCNJ11 са отговорни за 30% до 58% от случаите на диабет при деца под шестмесечна възраст, смятат тези изследователи. Анализиран е гликемичният контрол при 49 болни с Kir6.2 мутации. Резултатите показват, че 90% от тях (44 души на възраст от три месеца до 36 години) са прекратили предхождащата терапия с инсулин и са преминали на лечение със СУП, което е довело до оптимизиране на стойностите на гликирания хемоглобин (от 8.1% на 6.4% в рамките на 12 седмичен период, р <0.001). Подобреният гликемичен контрол е поддържан трайно за период от една година. Лечението със СУП е било свързано с повишаване на инсулиновата секреция, като секреторният отговор на бета клетките е бил по-добър при перорално стимулиране с глюкоза или със смесена храна, отколкото с интравенозна глюкоза. Прилагането на екзогенен глюкагон е увеличил инсулиновата секреция само в присъствието на СУП. Според тези автори, терапията със СУП, поне в краткосрочен план, е безопасна при пациенти с неонатален диабет, причинен от мутации в KCNJ11, и изглежда по-ефективна от инсулина. Фармакогенетичният отговор към СУП се дължи на затваряне на мутантните K-ATP канали, в резултат на което се повишава секрецията на инсулин в отговор на инкретини и на метаболизирането на глюкозата. Двете проучвания доказват добрия ефект на лечението със СУП, което е ефективно и при двата вида мутации, засягащи отделните субединици на K-ATP каналите. СУП затварят К-ATP каналите посредством независим от ATP механизъм. (ОИ) Изводите за клиничната практика -- Сулфонилурейните препарати могат да се прилагат (поне за известно време) вместо инсулин за лечение на неонатален диабет, дължащ се на мутации в гените, кодиращи Kir2.6 или SUR1. СУП водят подобряване на метаболитния контрол при тази група болни -- Пациенти с неонален диабет, дължащ се на други генетични мутации, не отговарят на лечението със СУП. Поради това, е необходимо да се постави молекулярна диагноза, включително при всички случаи с диабет, изявил се преди шестмесечна възраст, и след това да се обсъди терапия със СУП при групата с мутации в гените, кодиращи Kir2.6 или SUR1 Използвани източници: 1. Babenko A., Polak M., Cave H. et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine. 2006; 355: 456-66 http://content.nejm.org 2. Pearson E., Flechtner I., Njolstad P. et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. The New England Journal of Medicine. 2006; 355: 467-77 3. Proks Р., Arnold А., Bruining J et al. A heterozygous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. Human Molecular Genetics, April 13, 2006, doi:10.1093/hmg/ddl101 http://hmg.oxfordjournals.org/