Хронична обструктивна белодробна болест



01/09/2006
Представяме ви в обобщен вид поредица от обзорни статии, посветени на диагнозата и лечението на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), публикувани в периода май-август в British Medical Journal*. Това е първата от две статии. Следващата ще публикуваме през октомври. I. Определение, епидемиология и рискови фактори 1. Определение. ХОББ се характеризира с прогресивна и не напълно обратима обструкция на дихателните пътища, която не се променя съществено в рамките на няколко месеца и се дължи основно на тютюнопушене. ХОББ често се използва като обобщаващ термин за обструкцията на дихателните пътища при хроничен бронхит и емфизем, които макар и много близки, не са идентични. Астмата също е свързана с дихателна обструкция, но се класифицира като отделна нозологична единица. Някои пациенти с хронична астма могат да развият фиксирана обструкция, в резултат на ремоделиране на дихателните пътища. Поради високата честота на астма и ХОББ, тези заболявания могат да се развиват успоредно в един индивид. Други заболявания, свързани с необратима (или трудно обратима) обструкция, са кистичната фиброза, бронхиектазиите и облитериращият бронхиолит, които трябва да се имат предвид при диференциалната диагноза. Дефиниция на състоянията, свързани с обструкция на дихателните пътища: -- ХОББ - обструкция на дихателните пътища, която обикновено е прогресивна, необратима и не се променя за период от няколко месеца; причинява се основно от тютюнопушене -- хроничен бронхит - наличие на хронична продуктивна кашлица в повечето дни от тримесечен период, във всяка от две последователни години, при изключване на други етиологични причини -- емфизем - анормално, перманентно увеличение на дисталните въздушни пространства, дистално от терминалните бронхиоли, придружено с деструкция на техните стени и без данни за фиброза -- астма - дифузно стеснение на бронхиалните въздушни пътища, което променя клинично изявената тежест на състоянието през кратки периоди от време спонтанно или след приложено лечение 2. Епидемиология. Честотата на заболяването варира, най-вече поради различните критерии за диагноза. Във Великобритания лека степен на ХОББ се дефинира като отношение на форсирания експираторен обем за една секунда (FEV1) към форсирания витален капацитет (FVC) <0.7 и FEV1 50-80% от предвидената стойност. Има и други определения, които включват малко по-различни спирометрични показания. Във възрастовата група 16-65 години, честотата на намален FEV1 е около 10% при мъжете и 11% при жените, сочат данни от национално проучване във Великобритания. Честотата на обструкция на дихателните пътища с FEV1<80% от предвидената стойност е около 6.8% в САЩ; 1.5% от населението е с FEV1<50%, a 0.5% - с FEV<35%. Около 40-50% от случаите на ХОББ не се диагностицират навреме, като повечето пациенти се обръщат за лекарска помощ при умерени и тежки форми на обструкция. Честотата на заболяването се увеличава пропорционално на възрастта; по-често е при мъжете и сред бедните социални слоеве. През последните 20 години разпространението на ХОББ сред жените се увеличава, докато сред мъжете остава постоянно, което се обяснява в промяна тенденциите при тютюнопушенето сред половете. 3. Смъртност. ХОББ е четвъртата водеща причина за смърт в Европа и в САЩ. С увеличаване на честотата на тютюнопушенето в развиващите се страни (особено в Китай), се очаква към 2020 да е третата по причина за смъртност в света. В развитите страни се наблюдава тенденция смъртността от ХОББ да намалява сред мъжете и да се увеличава сред жените, което в близко бъдеще би довело до изравняване на този показател между половете. Смъртността се увеличава с напредване на възрастта, тежестта на заболяването и ниския социално-икономически статус. 4. Заболеваемост и икономически ефект. Заболеваемостта и икономическите загуби в следствие на ХОББ са големи и почти два пъти повече от тези при астма. Качеството на живот е намалено, особено при пациенти с чести екзацербации. С увеличаване на честотата на хоспитализация (около 10% от спешните случаи), се увеличават съответно и болничните разходи. Обикновено това са пациенти на възраст над 65 години, които имат и други хронични заболявания. Разходите за първична помощ са още по-големи, тъй като основната част от лечението се извършва от общопрактикуващи лекари (около 6-7 визити годишно). Приблизително 40% от болните са в трудоспособна възраст, като заболяването е пречка на 25% да работят по специалността си. Икономическите загуби се формират и от степента на инвалидизация, отсъствие на работа, преждевременна смърт... 5. Рискови фактори: -- тютюнопушенето е най-важният рисков фактор за ХОББ, без значение дали става въпрос за цигари, лула или пури. Около половината от пушачите развиват различна степен на обструкция на дихателните пътища, а 10-20% - клинично изявено заболяване. ХОББ може да се развие и при непушачи (при пациенти с астма или дефицит на алфа1-антитрипсин); около 20% от случаите на ХОББ при мъже не се дължат на тютюнопушене. Актуален е въпросът за възможната връзка между пасивното пушене и развитието на заболяването, каквито данни има от проведени проучвания. Пушенето по време на бременност е свързано с намалена дихателна функция в ранното детство. -- атмосферни замърсявания - високите концентрации на атмосферни замърсители са свързани с кашлица, повишена експекторация, задух и намалена вентилаторна функция; в развиващите се страни значим фактор за ХОББ е и използването на въглища за бита -- професионални вредности - интензивната и продължителна експозиция на прах и химикали увеличава риска за развитие на заболяването. При около 20% от пациентите заболяването се дължи на професионална вредност, като този процент сред непушачите с ХОББ достига 30%, поради което е необходимо снемане на подробна професионална анамнеза -- дефицитът на алфа1-антитрипсин е най-добре документираният генетичен фактор за ХОББ, макар че той се среща само при 1-2% от пациентите. Алфа1-антитрипсинът е гликопротеин, отговорен за по-голямата част от антипротеазната активност в серума. Генът има висок полиморфизъм, като някои от генотиповете са свързани с ниски серумни концентрации (10-20% от нормалните). Тежкият дефицит на алфа1-антитрипсин води до ранно развитие и бърза прогресия на ХОББ, особено при пушачи Нивата на алфа1-антитрипсин трябва да се определят при пациенти на възраст под 40 години с тежки форми на ХОББ, тъй като около половината от тях са с наличие на дефицит. Това спомага и за идентифициране на членове на семейството, които биха развили заболяването и ще са подходящи за субституираща терапия с ензима. II. Патология, патогенеза и патофизиология 1. Патология. ХОББ се характеризира с трудно обратима (или необратима) обструкция на дихателните пътища и абнормен възпалителен отговор в белите дробове, който представлява адаптивена имунна реакция към продължителна експозиция на вредни вещества и газове, особено тютюнев дим. Всички пушачи имат различно изразена степен на възпаление на белите дробове, но развитието на ХОББ засилва този процес и води до мукусна хиперсекреция (хроничен бронхит), тъканна деструкция (емфизем) и нарушение на нормалните възстановителни и защитни механизми, с последващо възпаление на малките дихателни пътища и фиброза (бронхиолит). Тези патологични промени увеличават съпротивлението на въздушния поток, комплаянса на белите дробове, абнормалната задръжка на въздух в белодробния паренхим след издишване (air trapping) и прогресивната обструкция, които характеризират заболяването. Патологични промени при ХОББ: А. Проксимални (>2 мм) въздушни пътища, съдържащи хрущялна тъкан: -- повишен брой макрофаги и CD8 T лимфоцити -- малък брой неутрофили и еозинофили (неутрофилите се увеличават с прогресиране на заболяването) -- увеличение на субмукозните бронхиални жлези и метаплазия на мукозни клетки, което води до повишена секреция на мукус или хроничен бронхит -- клетъчни инфилтрати от неутрофили и лимфоцити в бронхиалните жлези -- метаплазия на епителните сквамозни клетки в дихателните пътища, цилиарна дисфункция, хипертрофия на гладките мускули и съединителната тъкан Б. Периферни въздушни пътища (<2 мм) несъдържащи хрущялна тъкан: -- повишен брой макрофаги и Т-лимфоцити (CD8>CD4) -- повишен брой В-лимфоцити, лимфоидни фоликули и фибриобласти -- малък брой неутрофили или еозинофили -- ранен стадий на бронхиолит -- възпалителни ексудати -- патологично разрастване на мукозни клетки и сквамозна метаплазия -- перибронхиална фиброза, водеща до прогресивно стеснение на дихателните пътища В. Белодробен паренхим (дихателни бронхиоли и алвеоли): -- повишен брой макрофаги и CD8 T лимфоцити -- деструкция на алвеоларните стени, поради загуба на епителни и ендотелни клетки -- развитие на емфизем (анормално увеличение на въздушните пространства дистално от терминалните бронхиоли) -- микроскопични емфизематозни промени: - центрилобуларно - дилатация и деструкция на дихателните бронхиоли (по-често при пушачи и предимно в горните зони) - панацинарно - деструкция на целия ацинус (по-често при дефицит на алфа1-антитрипсин и предимно в долните зони) -- макроскопични емфизематозни промени: микроскопичните промени прогресират до формирането на були (дефинирано като емфизематозно въздушно пространство >1 см в диаметър) Г. Пулмонално кръвоснабдяване: -- повишен брой макрофаги и Т-лимфоцити -- ранни промени - задебеляване на интимата и ендотелна дисфункция -- късни промени - хипертрофия на гладката съдова мускулатура, депозиция на колаген, деструкция на капилярното русло, развитие на пулмонална хипертензия и cor pulmonale 2. Патогенеза. Възпалителните промени водят до тъканна деструкция и нарушение на защитните и възстановителни механизми. Възпалението и структурните промени във въздушните пътища се увеличават с тежестта на заболяването и персистират дори след спиране на тютюнопушенето. Други патогенетични механизми са нарушен баланс между протеази и антипротеази, оксиданти и антиоксиданти (оксидативен стрес) в белите дробове. ХОББ се характеризира с повишен брой неутрофили, макрофаги и Т-лимфоцити (CD8>CD4). Степента на възпаление е свързана със степента на обструкция. Възпалителните клетки освобождават различни медиатори и цитокини, които участват в патогенезата на заболяването; тези възпалителни реакции отличават ХОББ от астма. 3. Медиатори на възпалението, които са увеличени при ХОББ са: -- левкотриен В4, който се произвежда от макрофаги, неутрофили и епителни клетки -- интерлевкин 8 и онкоген алфа, които се произвеждат от макрофаги и епителни клетки -- проинфламаторни цитокини като тумор некротизиращ фактор (TNF) алфа и интерлевкини 1 бета и 6 -- растежни фактори като трансформиращ растежен фактор бета, който води до образуването на фиброза във въздушните пътища директно или чрез друг цитокин -растежен фактор на съединителната тъкан Инфламаторни клетки и медиатори при ХОББ: -- неутрофилите, които освобождават протеази, са увеличени в храчката и в дисталните въздушни пътища при пушачи; по-нататъшното увеличение при ХОББ се дължи на тежестта на заболяването -- макрофагите, които продуцират медиатори на възпалителния процес и протеази, се увеличават във въздушните пътища, белодробния паренхим и бронхоалвеоларния лаваж -- Т-лимфоцитите (CD4 и CD8) са увеличени във въздушните пътища и белодробния паренхим, като отношението CD8/CD4 e повишено. Броят на Th1 и Tc1 клетките, които произвеждат интерферон гама, също се увеличава. CD8 клетките могат да имат цитотоксичен ефект и да предизвикат деструкция на алвеоларната стена -- В-лимфоцитите са повишени в периферните въздушни пътища и в лимфните фоликули, най-вероятно в отговор на хронична инфекция При ХОББ е нарушен балансът между протеази и антипротеази, в резултат на тютюнопушене и възпалителна реакция, което води до оксидативен стрес. Главна роля играят протеазите, отделени от неутрофилите (еластаза, катепсин G и протеаза 3) и макрофагите (цистеинни протеази и катепсини E, A, L и S), както и различни матриксни металопротеази (ММP-8, MMP-9 и MMP-12). Основните антипротеази, които участват в патогенезата на емфизема са алфа1-антитрипсин, секреторен левкопротеазен инхибитор и тъканни инхибитори на металопротеазите. Оксидативният стрес е увеличен при ХОББ. Източници на оксиданти са цигареният дим и възпалителните клетки. Това води до дисбаланс между оксиданти и антиоксиданти. Оксидативният стрес може да доведе до инактивация на антипротеазите или стимулиране на мукозната продукция. Той също така може да увеличи възпалителната реакция чрез активиране на транскрибционните фактори и генна експресия на проинфламаторни медиатори. 4. Патофизиология. Патологичните промени при ХОББ водят до физиологични нарушения - мукозна хиперсекреция, цилиарна дисфункция, обструкция на дихателните пътища, нарушения в газообмена, пулмонална хипертония и системни белези. -- мукозната хиперсекреция води до хронична продуктивна кашлица. Тя е характеристика на хроничния бронхит, но не винаги е свързана с обструкция и не се среща при всички пациенти с ХОББ. Хиперсекрецията е резултат на сквамозна хиперплазия, повишен брой мукозни клетки, увеличен размер на бронхиалните субмукозни жлези в отговор на хронично действие на вредни частици и газове. Цилиарната дисфункция е резултат от сквамозната метаплазия на епителни клетки и води до затруднения в експекторацията -- обструкция на дихателните пътища, хиперинфлация и air trapping. Основното място на обструкция са малките проводни дихателни пътища с размер <2 мм и се дължи на възпаление, стеснение (ремоделиране) и възпалителен ексудат. Други фактори са загуба на еластична тъкан, поради деструкция на алвеоларните стени. Обструкцията води до air trapping, който предизвиква хиперинфлация в покой и динамична хиперинфлация при физическо натоварване Хиперинфлацията намалява инспираторния капацитет, а оттам - и функционалния остатъчен капацитет по време на физическо натоварване. Клинично това се манифестира с типичните за ХОББ задух и ограничен физически капацитет. Степента на обструкция се измерва най-точно със спирометрия, провеждането на която е необходимо условие за поставяне на диагнозата. -- нарушения в газообмена се наблюдават при прогресиране на заболяването и се характеризират с артериална хипоксемия и/или хиперкапнея. Основна причина за това е нарушение на нормалното съотношение вентилация/перфузия, поради настъпили анатомични промени при ХОББ. -- пулмонална хипертония се развива късно, в резултат на хипоксемична пулмонална артериална вазоконстрикция, ендотелна дисфункция, ремоделиране на пулмоналните артерии (гладкомускулна хипертрофия и хиперплазия) и деструкция на пулмоналните капиляри. Структурните промени в пулмоналните артериоли водят до персистираща пулмонална хипертония и деснокамерна хипертрофия, дилатация и дисфункция (cor pulmonale) -- системни белези - системното възпаление и атрофията на скелетната мускулатура водят до намален физически капацитет и влошено качество на живот, независимо от степента на обструкция. Системни белези на ХОББ: -- кахексия -- скелетномускулна атрофия -- повишен риск от сърдечносъдови заболявания (повишен С-реактивен протеин) -- нормохромна нормоцитна анемия -- вторична полицитемия -- остеопороза -- депресия и неспокойство Изострянето на заболяването често се свързва с неутрофилна възпалителна реакция, а при някои случаи на леко изостряне - и с еозинофилия. То може да се предизвика от инфекции (бактериални или вирусни), атмосферни замърсявания и промени в околната температура. При леки изостряния, обструкцията на дихателните пътища е непроменена или леко увеличена. Тежките епизоди са свързани с влошаване на газообмена, в резултат на нарушено съотношение вентилация/перфузия, възпаление, оток, мукозна хиперсекреция, бронхоконстрикция и умора на дихателната мускулатура. Това води до намаление на вентилацията и предизвиква пулмонална вазоконстрикция, което от своя страна нарушава перфузията. Умората на дихателната мускулатура и алвеоларната хиповентилация предизвикват хипоксемия, хиперкапнея и дихателна ацидоза, които може да се причина за дихателна недостатъчност и смърт. Хипоксията и респираторната ацидоза предизвикват пулмонална вазоконстрикция, която обременява обемно дясна камера, а бъбречните и хормоналните промени предизвикват периферни отоци. III. Диагноза 1. Анамнеза. ХОББ трябва да се подозира при всеки пушач (или бивш пушач) на възраст >35 години, който се оплаква от някои от следните симптоми или комбинация от тях: задух, стягане в гърдите, повишена експекторация, кашлица, чести белодробни инфекции и намален физически капацитет. Заболяването може да се развие и без проява на значими симптоми. Брой пакет-години = брой изпушени цигари на ден x броя години пушене/20 Например: пациент, който е пушил по 15 цигари на ден в продължение на 40 години има (15x40)/20=30 пакет-години Това изчисление е важно, тъй като по този начин се обективизира интензивността на тютюнопушенето. Намалението на FEV1 обикновено корелира с продължителността на кумулативната експозиция, въпреки че може да варира между различните пациенти. Като част от диаг????????? ??????, ?????? ?? ?? ?????? ?????? ?? ???????? ? ????????????, ????? ??????????? ???????????, ???????? ?? ???????????, ??????? ?? ?????????, ??????????? ??????????????, ????? ?? ????????? ????????? ?????????... Диференциална диагноза на ХОББ: -- астма - фамилна анамнеза, атопия, по-честа при непушачи, млада възраст, нощни симптоми; необходимо е мониториране на пиковия поток -- конгестивна сърдечна недостатъчност - ортопнея, анамнеза за исхемична болест на сърцето, дребни влажни хрипове; необходимо е извършването на рентгенография на бели дробове, бронхоскопия, компютърна томография (CT) -- рак на белите дробове - хемоптиза, загуба на тегло, дрезгав глас; необходимо е извършването на рентгенография на бели дробове, бронхоскопия, CT -- бронхектазии - обилна продукция на храчки, чести белодробни инфекции, пневмонии в детска възраст, груби влажни хрипове; необходимо е извършването на микроскопско и микробиологично изследване на храчка, както и CT -- интерстициални белодробни заболявания - суха кашлица, анамнеза за съединително-тъканно заболяване, прием на methotrexate и amiodarone, дребни влажни хрипове; необходимо е извършването на белодробни функционални тестове, рентгенография на бели дробове, CT, биопсия и тест за автоантитела -- опортюнистични инфекции - суха кашлица, рискови фактори за имуносупресия, фебрилитет; необходимо е извършването на рентгенография на бели дробове, микроскопско и микробиологично изследване на храчка, брохноалвеоларен лаваж -- туберкулоза - загуба на тегло, хемоптиза, нощни изпотявания, рискови фактори за туберкулоза и имуносупресия; необходимо е извършването на рентгенография на бели дробове, микроскопско и микробиологично изследване на храчка 2. Физикален преглед. Поради хетерогенния характер на заболяването, пациентите могат да се представят с различна клинична картина. При лека форма, статусът може да е нормален. От друга страна, белезите на напреднала обструкция - централна и периферна цианоза, хиперинфлация, включване на спомагателната дихателна мускулатура, свиркащи хрипове, парадоксално движение на долната половина на ребрата, са белези и на други хронични белодробни заболявания и поради това са с ниска диагностична чувствителност и специфичност. Cor pulmonale се дефинира като дяснокамерна хипертрофия, в резултат на хронични белодробни заболявания. Някои пациенти с ХОББ могат да имат симптоми на cor pulmonale (повишено венозно налягане в югуларните вени, акцентуиран P2 в резултат на белодробна хипертония, трикуспидална регургитация, периферни отоци и хепатомегалия). Атрофия на скелетната мускулатура и кахексия се среща при напреднали форми на заболяването. Увеличение на върховете на пръстите "тип барабанна палка" не се среща при ХОББ, което налага изключването на рак на белите дробове, бронхиектазии или идиопатична белодробна фиброза. 3. Инструментални и лабораторни изследвания -- върховият експираторен поток може значително да подцени степента на обструкция; серийното мониториране на този показател не е особено полезно при ХОББ -- спирометрия - установяването на обструкцията на дихателните пътища е от ключово значение. Спирометрия трябва да се прилага при всички пациенти със съмнение за ХОББ Спирометрията измерва: -- форсиран витален капацитет (FVC) - максималният обем въздух, издишан с максимално усилие след максимален инспириум -- форсиран експираторен обем за една секунда (FEV1) - обемът въздух издишан в първата секунда при FVC -- съотношение FEV1/FVC FEV1 и FVC най-често се изразяват като процент от предвидените нормални стойности за съответната възраст, ръст и пол или като абсолютни стойности в литри. Обструкция на дихателните пътища е налице при FEV1/FVC <0.7 и FEV1 0.7 е или нормално, или предполага рестриктивен вентилаторен дефект. Спирометрията дава възможност пациентите с ХОББ да се степенуват за тежест на заболяването и за проследяване на белодробната функция и ефекта от терапията. Причини за обструктивни и рест-риктивни типове спирометрия: 1. Обструктивни нарушения: -- ХОББ -- астма -- бронхиектазии 2. Рестриктивни нарушения: -- невромускулни заболявания -- интерстициални заболявания -- кифосколиоза -- предхождаща превмонектомия -- плеврален излив -- затлъстяване -- Тестове за оценка на ефекта от терапията. Пациентите с ХОББ могат да се класифицират според повлияването от терапията. За сега обаче е ясно, че краткосрочното подобрение на белодробната функция след кратък курс с перорални кортикостероиди, не е гаранция за успех при дългосрочно приложение на инхалаторни кортикостероиди. Тестване с перорални кортикостероиди или инхалаторни бронходилататори не е задължително, но може да се приложи за диференциране на заболяването от астма Промени в белодробната функция, характерни за астма: -- подобрение на FEV1 с >15% и >200 ml (или промени на пиковия експираторен поток с >20% и >60 --/min) 20 min след приемането на 400 mcg инхалаторен salbutamol или 2.5 mg salbutamol небулайзер -- подобрение на FEV1 с >15% и >200 ml (или промени на пиковия експираторен поток с >20% и >60 --/min) след перопрален прием на 30 mg prednisolone за две седмици -- вариабилност в пиковия експираторен поток (разлика между най-високата и най-ниската стойност) >20% по време на три последователни дни за период от две седмици За поставянето на точна диагноза може да се измерят белодробните обеми (тотален белодробен капацитет и остатъчен обем), коефициент на трансфер на газовете и ходене в продължение на шест минути. -- образна диагностика. При всички пациенти се извършва рентгенография на белите дробове, която служи за изключване на състояния, които водят до симптоми, характерни за ХОББ. При съмнение в диагнозата или при предстоящо оперативно лечение (редукция на белодробния обем или булектомия) се извършва CT -- други изследвания. Необходима е пълна кръвна картина, която може да установи вторична полицитемия (в резултат на хронична хипоксемия) и за изключването на анемия, в резултат на задух. Еозинофилията може да насочи към диагностициране на астма. ЕКГ при пациенти с cor pulmonale показва характерните промени на хронично деснокамерно обременяване, белезите на трикуспидална недостатъчност и хипертрофия на дясна камера и дясно предсърдие. Изследването е полезно и за диагностицирането на левокамерна дисфункция, особено когато данните от спирометрията не съответстват на степента на задуха. Исхемичната болест на сърцето може да води до задух дори при отсъствието на гръдна болка, поради което е необходима точна диференциална диагноза. При пациенти с фамилна анамнеза за ХОББ или при развитие на заболяването в млада възраст трябва да се измерят стойностите алфа1-антитрипсин. Пулсоксиметрията е от полза при повечето пациенти с напреднало заболяване (FEV1 <50% от предвиденото) или полицитемия за преценка на степента на хипоксемия. При сатурация <92% в покой е необходимо измерване на артериалните кръвни газове, като при необходимост на пациентите се предписва дългосрочна кислородотерапия в домашни условия. IV. Тютюнопушене Освен че е основна причина за ХОББ, тютюнопушенето води и до други хронични и злокачествени заболявания. Някои болести обаче са по-редки при пушачи - саркоидоза, болест на Parkinson, улцеративен колит. Спирането на тютюнопушенето е най-ефективния метод за вторична превенция на ХОББ. При всички възрастови групи то води до забавяне на прогресията на заболяването; намаляване на степента на редуциране на белодробната функция; подобряване на общото състояние, преживяемостта и на риска за сърдечносъдови и злокачествени заболявания. V. Нефармакологична терапия ХОББ е прогресиращо и в повечето случаи необратимо заболяване. Медикаментозната терапия сама по себе си не е в състояние да осигури оптимален краткотраен или дългосрочен ефект. В последно време се повишава интересът към ролята на нефармакологичните методи на лечение на заболяването. Цели при лечението на ХОББ: -- намаляване на честотата и тежестта на симптомите -- подобряване на физическия капацитет -- подобряване на качеството на живот -- превенция на екзацербациите -- намаляване на риска за усложнения -- намаляване на смъртността -- забавяне на прогресията на заболяването Мултидисциплинарен подход при терапията на ХОББ: -- болнични лекари -- общопрактикуващи лекари -- специализиран среден медицински персонал -- социални работници -- специалисти по хранене -- рехабилитатори -- физиотерапевти -- психиатри 1. Дихателна рехабилитация. Всички пациенти с ХОББ, независимо от възрастта и степента на заболяването, имат нужда от дихателна рехабилитация, чиято цел е да се оптимизира физикалното състояние и социалната адаптация на болния. Тя спомага за прекъсване на порочния кръг от прогресиращ задух и намалена физическа активност. Ранната интервенция след остра екзацербация на ХОББ може да доведе до клинично значимо подобрение на здравословното състояние. Идеалната програма за рехабилитация се състои от няколко компонента: -- физически натоварвания - обикновено се провеждат за период от два месеца с две-три занимания седмично. Резултати от клинични проучвания сочат, че дори субоптимални натоварвания водят до заздравяване на скелетната мускулатура. Физическите упражнения облекчават симптомите, подобряват качеството на живот, увеличават издръжливостта на дихателната мускулатура -- информираност - включва различни форми на комуникация за подобряване на знанията на пациента за заболяването и за увеличаване на мотивацията му при лечението на заболяването. Необходимо е да се акцентира върху необходимостта от физически упражнения, спиране на тютюнопушенето, спазване на х????????? ?????... Болните се окуражават да поемат отговорност за собственото си здраве. -- диета - ХОББ засяга хора, които са с наднормено (тип blue bloater, хронични бронхити) или ниско тегло (тип pink puffer, емфизематозни). Въпреки коренната разлика между двата фенотипа, основната патофизиологична генеза е една и съща - фиксирана обструкция на дихателните пътища. Голяма част от пациентите с ХОББ са с телесно тегло под долната граница, поради повишен разход на енергия, свързан с увеличена работа при дишане. От друга страна, пациентите могат да са с наднормено тегло, в резултат на ограничена физическа активност. Наличието на два различни фенотипа при ХОББ не е напълно ясна, но се смята че важна роля играят променените нива на тумор некротизиращия фактор и лептина. Указания за хранителен режим при ХОББ: -- изчисляване на индекс на телесна маса при всички пациенти (BMI) -- съставяне на подходящ диетичен режим при пациенти с тегло под нормата (BMI 30 kg/m2) Дихателната рехабилитация в дългосрочен план е свързана с подобрение на физическия капацитет и намаление на задуха, които от своя страна водят до промяна в качеството на живот, но този ефект постепенно намалява с времето. Сама по себе си, тя не променя прогресията на заболяването (измерена чрез FEV1); има оскъдни данни за ефекта й върху преживяемостта. Липсват данни за влиянието на дихателната рехабилитация върху честотата и продължителността на хоспитализацията при ХОББ. 2. Имунизации. Честа причина за изострянето на ХОББ са вирусните и бактериалните инфекции. Освен при наличие на противопоказания, всички пациенти трябва да са имунизирани с противогрипни и пневмококови ваксини, според указанията на съответните здравни институции. 3. Психопрофилактика. Голяма част от болните са с неспокойство или депресия, които допълнително намаляват качеството на живот. Причините за тези състояние са многофакторни и включват продължителност на симптомите, социална изолация, невъзможност за изпълнение на обичайни задължения. При прилагане на медикаментозна терапия трябва да се има предвид наличието на дихателна депресия (например при бензодиазепините). 4. Оперативно лечение. Голяма част от пациентите с ХОББ са с висок оперативен риск. Трите най-чести операции - булектомия, редукция на белодробния обем и трансплантация, са свързани с висока заболеваемост и смъртност в краткосрочен и в дългосрочен план. -- булектомия се прилага при наличието на големи кухини, които компресират околния белодробен паренхим. Прилага се при симптомни пациенти, особено при умерена и тежка форма на обструкция, предхождаща пневмоторакс или хемоптиза. Диференциалната диагноза между пневмоторакс и була може да е трудна, поради което се прилага СТ. Поставянето на дренаж в булата води до усложнения (бронхоплеврална фистула) -- редукция на белодробния обем - представлява отстраняване на сегменти с емфизематозен паренхим и има за цел да подобри газообмена в по-малко засегнатата част. Операцията води до подобрение в качеството на живот, физическия капацитет и белодробната функция, а според някои проучвания - и на преживяемостта За оперативна интервенция са подходящи пациенти със засягане предимно на горните лобове, силно ограничен физически капацитет, въпреки приложеното лечение, и FEV1 >20% от предвиденото. В последно време се повиши интересът към бронхоскопските редуциращи операции, при които се поставя ендобронхиална клапа за изолиране на емфизематозните участъци, с което се избягват усложненията на големи операции. -- трансплантация - приложението й е ограничено поради липса на подходящи донори. Горна възрастова граница за билатерална белодробна трансплантация е 60 години и 65 години при еднобелодробна. За трансплантация са подходящи пациенти с наличие на тежка обструкция, силно ограничен физически капацитет, наличие на cor pulmonale и очаквана преживяемост по-малко от две години VI. Инхалаторни медикаменти 1. Бронходилататори с кратко действие. При всички пациенти с ХОББ трябва да се предписват краткодействащи инхалаторни бронходилататори - бета2 агонисти, антихолинергични средства или комбинация. -- бета2 агонистите с кратко действие (като salbutamol) намаляват задуха подобряват белодробната функция и са ефективни, когато се прилагат "при нужда". Те действат директно върху гладката бронхиална мускулатура и водят до дилатация на дихателните пътища, продължаваща до шест часа -- антихолинергичните средства с кратко действие (като ipratropium) намаляват задуха, подобряват белодробната функция, подобряват качеството на живот и намаляват нуждата от допълнителна медикация "при нужда". Те понижават бронхиалния тонус и дилатират дихателните пътища за период до шест часа Комбинацията от salbutamol и ipratropium, приложени чрез дозиращ инхалатор, води до по-значимо подобрение на дихателната функция, в сравнение с монотерапия с един от двата медикамента. 2. Бронходилататори с продължително действие. Предписват се при пациенти с персистиращи симптоми и с изостряне на заболяването. Настоящите насоки за лечение препоръчват монотерапия с дългодействащ бета2 агонист или антихолинергично средство при симптомни пациенти с лекостепенна обструкция (FEV1 50-80% от предвиденото). Инхалаторните дългодействащи бронходилататори имат значими клинични предимства, надхвърлящи подобрението на FEV1. Те намаляват степента на air trapping при покой и физически усилия (статична и динамична хиперинфлация), което може да се прояви и при минимални промени на FEV1. -- бета2 агонисти с продължително действие. Те действат директно на бета2 адренорецепторите, като предизвикват релаксация на гладките мускули и дилатиране на дихателните пътища. Най-често се използват formoterol и salmeterol, които имат продължителност на действие около 12 часа. За разлика от краткодействашите бета2 агонисти, те са относително липофилни и окупират рецепторите за продължително време Резултати от in vitro проучвания сочат, че formoterol релаксира гладките мускули в по-висока степен от salmeterol, като в същото време има по-бързо начало на действие, близко до това на salbutamol. Редовната терапия с дългодействащи бета2 агонисти при пациенти с ХОББ води до подобрение на белодробната функция, на симптомите и на качеството на живот, като в същото време те имат минимален ефект при изостряне на заболяването. -- антихолинолитици с продължително действие. Обструкцията на дихателните пътища при ХОББ е многофакторна и частично се дължи на повишен холинергичен тонус. Механизмите, медиирани от вагусовата инервация, са свързани и с повишена секреция от субмукозните жлези, което доведе до разработването на антихолинергични медикаменти за еднократен дневен прием като tiotropium, който вероятно ще измести краткодействащите ipratropium и oxitropium Има три основни подтипа мускаринови рецептори (М1, М2 и М3). Активирането на М1 и М3 рецепторите води до бронхоконстрикция, а на М2 - до бронходилатация. За разлика от ipratropium, tiotropium дисоциира бързо от М2 рецептора, като в същото време остава свързан с М3 рецептора. Това води до продължително намаление на бронхомоторния тонус, релаксация на гладките мускули и дилатация на дихателните пътища. Пикът на действие на tiotropium е 1-3 часа след приложението му чрез инхалатор в доза от 18 mcg/ден. Редица проучвания при пациенти с ХОББ сочат предимствата на tiotropium пред ipratropium по отношение на белодробната функция, облекчаване на симптомите и екзацербациите, както и подобряване на качеството на живот. Малко изследвания сравняват директно ефектите на tiotropium с тези на бета2 агонистите с продължително действие. Въпреки че бета2 агонистите и антихолинергичните медикаменти с продължително действие се толерират добре, при някои пациенти могат да се наблюдават нежелани странични реакции. 3. Инхалаторни кортикостероиди. Най-често предписваните инхалаторни кортикостероиди при ХОББ са beclometasone dipropionate, budesonide и fluticasone proprionate. Голяма част от пациентите, дори тези с леки симптоми и обструкция, традиционно се лекуват с тях като монотерапия, макар че те имат минимален ефект върху неутрофилната възпалителна реакция и не водят до значими благоприятни краткосрочни и дългосрочни ефекти. Това най-вече се дължи на неправилното прехвърляне на ползата от противовъзпалителния им ефект при астма върху пациенти с ХОББ, както и на липсата на алтернативна терапия. Точното място на инхалаторните кортикостероиди в терапията на ХОББ е неясно. Установено е, че като монотерапия те не подобряват значимо FEV1 и преживяемостта, и водят до незначително облекчение на симптомите и подобрение в качеството на живот. Дозировката на инхалаторните кортикостероиди за постигане на максимален ползотворен ефект при минимални неблагоприятни странични действия (оптимално терапевтично съотношение) не е сигурна, поради което се препоръчва те да се предписват при пациенти с FEV1<50% от предвиденото или при наличие на чести (повече от две) екзацербации на година. Неблагоприятни страничниефекти на инхалаторните кортикостероиди: -- локални ефекти - орофарингеална кандидоза и дисфония -- системни ефекти - повишена честота на кожни лезии, възможно намаление на костната минерална плътност и потискане на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос 4. Комбинацията от инхалаторни кортикостероиди и бета2 агонисти с продължително действие - като Symbicort (budesonide и formeterol) и Seretide (fluticasone и salmeterol), е по-удобна за пациентите, от прилагането на медикаментите по отделно, особено при тежки форми на заболяването с чести екзацербации. Клинични проучвания сочат, че комбинираната терапия е по-ефективна от прилагането на всяко средство като монотерапия, особено при FEV1<50% от предвиденото. Все още не е напълно ясна ролята и мястото на тройна комбинация (кортикостероиди, дългодействащи бета2 агонисти и антихолинергични средства) при тежки форми на заболяването. Препоръки за клиничното приложение на инхалаторни медикаменти при ХОББ: -- всички пациенти със симптоматична ХОББ трябва да получават инхалаторни бронходилататори с кратко действие като терапия "при нужда" -- при лека обструкция на дихателните пътища (FEV1 50-80% от предвиденото) трябва да се предписват като редовно назначение бронходилататори с продължително действие (бета2 агонисти или антихолинергични средства); текущите указания не определят коя от двете групи медикаменти трябва да се предпочете като първа линия терапия -- при персистиране на симптомите, въпреки лечението с дългодействащи бронходилататори, се прилага комбинация от двете групи медикаменти -- инхалаторните кортикостероиди имат ограничено приложение при ХОББ, като те са показани при пациенти с напреднала обструкция (FEV1<50% от предвиденото) и чести екзацербации -- тройна комбинирана терапия се прилага при персистиране на симптомите, екзацербации и тежка обструкция на дихателните пътища VII. Перорална терапия Макар че инхалаторните медикаменти са основа на терапията при ХОББ, някои от пациентите - при напреднала възраст, когнитивни нарушения, мускулноскелетни проблеми на горните крайници - не са в състояние да използват инхалатори. 1. Theophylline е един от най-старите бронходилататори за перорално приложение, прилагани при ХОББ. Той е неселективен фосфодиестеразен инхибитор и води до увеличаване на вътреклетъчната концентрация на цикличния АМР в различни тъкани и органи (включително в белите дробове). Повишените концентрации на цикличен АМР потискат инфламаторните и имуномодулаторните клетки. Потискането на фосфодиестеразата води до гладкомускулна релаксация и дилатация на дихателните пътища. Други предимства на theophylline при ХОББ са: -- намалена умора на диафрагмата -- повишен мукоцилиарен клирънс -- стимулиране на дихателния център -- потискане на неутрофилната възпалителна реакция -- потискане на цитокините и други медиатори на възпалителния процес -- потенциране на противовъзпалителния ефект на инхалаторните кортикостероиди -- потенциране на бронходилатативния ефект на бета2 агонистите Theophylline с удължено действие се прилага при напреднали форми на ХОББ, особено при персистиране на симптоматиката въпреки терапията с инхалаторни бронходилататори с удължено действие или пациенти, които не могат да използват инхалатори. Резултати от различни клинични проучвания сочат, че theophylline осигурява леко подобрение на белодробната функция при комбиниране с различни класове инхалаторни бронходилататори (антихолинергични средства и бета2 агонисти). Данни от мета-анализ на 20 рандомизирани клинични изследвания показва, че theophylline води до известно подобрение на белодробната функция и кръвно-газовите анализи, като в същото време е наблюдавана висока честота на гадене като нежелан страничен ефект. Бавното начало на действие и необходимостта от титриране на медикамента за достигане на необходимата терапевтична плазмена концентрация са причина предимствата от лечението да се наблюдават след няколко седмици. Клиничната ефикасност трябва да се преценява по няколко показателя - белодробна функция, промяна в симптоматиката, честота на изостряне на заболяването, физически капацитет, качество на живот Неблагоприятните странични ефекти на theophylline, които са една от основните причини за ограничение на по-честото използване на медикамента, са: -- тахикардия -- ритъмни нарушения -- гадене и повръщане -- болки в корема -- диария -- главоболие -- раздразненост и безсъние -- гърчове -- хипокалиемия Редица лекарствени средства могат да променят плазмената концентрация на theophylline (таргетна плазмена концентрация 10-20 mg/l), като по-високите концентрации водят до по-честа проява на неблагоприятни странични ефекти. При изостряне на ХОББ е необходимо редуциране на дозата на theophylline с 50%, ако се прилагат макролиди (например erythromycin) или флуорохинолони (например ciprofloxacin). Напоследък се разработват селективни инхибитори на фосфодиестераза 4 с цел да се запазят предимствата на theophylline и да се намалят страничните му ефекти, като в най-напреднала фаза на разработка са roflumilast и cilomilast. 2. Пероралните кортикостероиди имат ограничено място при терапията на пациенти със стабилизирано заболяване; съществуват ограничени проучвания за ползата от дългосрочното им приложение. Пероралните кортикостероиди увеличават смъртността при пациенти с напреднали форми на ХОББ по дозозависим начин Продължителна терапия с prednisolone трябва да се избягва, макар че някои пациенти с тежки форми на заболяването и напреднала обструкция се нуждаят от медикамента след период на изостряне. Рязкото спиране след продължително приложение може да доведе до остра надбъбречна недостатъчност и внезапна смърт, поради което терапията с кортикостероиди трябва да се спира постепенно. Когато е невъзможно спирането им, дозировката трябва да се редуцира до възможно най-ниските стойности (например prednisolone 5 mg/ден). Продължителното приложение на кортикостероиди води до развитието на остеопороза, която е свързана най-вече с кумулативната доза на медикаментите. Това означава, че на повишен риск са изложени пациенти, които се нуждаят от чести кратки курсове на лечение или продължителна поддържаща терапия. Счита се, че на честотата на неблагоприятните странични ефекти се увеличава при прием на >7.5 mg/ден prednisolone (или еквивалент) за период от три месеца и при пациенти на възраст >65 години. Бисфосфонатите намаляват честотата на костния обмен и се прилагат успешно за ограничение на индуцираната от кортикостероидите остеопороза. Чрез двуемисионна рентгенова абсорбциометрия (DEXA) може да се идентифицират болните, изложени на повишен риск за остеопороза и да се прецени изборът на терапия. Пациенти в напреднала възраст и тези, преживели фрактури, трябва да получават терапия с бисфосфонати, независимо от костната плътност, ако са на продължително лечение с перорални кортикостероиди. Неблагоприятни странични ефекти на кортикостероидите: А. Невропсихологични: -- депресия -- еуфория -- параноя -- инсомния -- психологична зависимост Б. Мускулноскелетни: -- остеопороза -- проксимална миопатия -- руптура на сухожилия В. Ендокринни и метаболитни: -- хипергликемия -- хипокалиемия -- задръжка на натрий и вода -- потискане на надбъбрека -- наддаване на тегло -- нарушения на менструалния цикъл -- повишен апетит Г. Кожни: -- акне -- хирзутизъм -- пурпурни стрии Д. Гастроинтестинални: -- пептични язви -- диспепсия -- панкреатит Е. Офталмологични: -- катаракта -- глаукома -- папилоедем Ж. Други: -- имуносупресия -- хипертония -- неутрофилия 3. Муколитиците намаляват вискозитета на белодробните секрети и облекчават експекторацията. Макар да нямат директен ефект върху белодробната функция, някои проучвания сочат, че редовният им прием редуцира честота и продължителността на екзацербациите при пациенти с продуктивна кашлица. 4. Други медикаменти -- антибиотици - няма достатъчно убедителни данни за профилактичното им приложение при пациенти със стабилизирано заболяване, тъй като такова лечение може само да доведе до развитието на резистентни микроорганизми -- средства, потискащи кашлицата. Кашлицата е тревожен симптом, но тя може да има благоприятен ефект при пациенти с обилна продукция на секрети. Средствата, потискащи кашлицата, имат единствено положителен ефект като краткосрочно средство за повлияване на симптомите и тяхното редовно приложение не е препоръчително -- АСЕ инхибитори, digoxin и блокери на калциевите канали водят до незначителен ефект при развитие на cor pulmonale. При наличие на периферни отоци могат да се приложат ниски дози диуретици VIII. Кислородотерапия и инхалатори 1. Кислородотерапията при пациенти с ХОББ трябва да се прилага с подходящо устройство и при внимателно преценен поток, поради риск от усложнения. Подаването на високи инспираторни концентрации кислород на пациенти с хипоксемия и хиперкапнея могат да доведат до намаление на хипоксичния стимул на дишането и до развитие на задръжка на CO2, респираторна ацидоза и дори смърт. При болни с остра или хронична вентилаторна недостатъчност добавянето на кислород е важно за поддържане на нивото на оксихемоглобин в жизненоважните органи (мозък, сърце, бъбреци). Пациенти с хронична хипоксия успешно се адаптират при кислородна сатурация на артериалната кръв от около 90%. При намаление на сатурацията под тези стойности настъпва рязко понижение на оксихемоглобина и кислородната доставка до тъканите. -- кислородотерапия при изостряне на ХОББ. При изостряне на ХОББ при пациенти с хиперкапнея трябва да се прилага инспираторна концентрация на кислород 24-28% посредством лицева маска (тип Venturi) за поддържане на кислородна сатурация >90%. При болни без хиперкапнея кислородната концентрация трябва да се титрира до постигане на сатурация >90%. Контрол на кръвно-газовия анализ за евентуално повишение на СО2 трябва да се извърши 30-60 минути след началото на кислородотерапията. Назалните канюли дозират по-неточно инспираторната концетрация на кислорода, в сравнение с лицевите маски, но позволяват на пациента да се храни и пие течности нормално. -- дългосрочна кислородотерапия. Резултатите от две големи клинични проучвания сочат, че прилагането на кислородотерапия поне 15 часа на ден подобрява преживяемостта на пациенти с ХОББ и хипокемия. Тези предимства не са наблюдавани при пациенти, които не са с хипоксемия или които не използват кислорода за препоръчителния период (>15 часа дневно). Най-икономичният и удобен начин за продължително прилагане на кислород е чрез кислороден концентратор, който отделя азота от въздуха. -- краткосрочна кислородотерапия. Въпреки максималната инхалаторна и перорална терапия, много от пациентите с напреднали форми на ХОББ имат задух при физическо усилие. На такива пациенти се осигуряват кислородни бутилки за използването на кислород "при нужда". Ползата от краткосрочната кислородотерапия е спорна и предимствата са най-вече по отношение на намаление на степента на динамична хиперинфлация по време на възстановителната фаза след физическо усилие. Поради това тя трябва да се прилага при пациенти с епизоди от тежък задух, които не се повлияват от друго лечение. -- амбулаторно приложение на кислород. Пациенти, които са на дългосрочно лечение с кислород, могат да използват преносими бутилки по време на всекидневната си активност извън дома. Продължителността на тази терапия е лимитирана от капацитета на преносимата бутилка. Едно от възможните бъдещи решения на този проблем е създаване на устройства за съхранение на втечнен кислород. -- пътуване със самолет. Парциалното налягане на кислорода намалява с увеличение на височината, което може да доведе до дихателни проблеми при пациенти с ХОББ. Кабините на пътническите самолети са херметизирани и под налягане, което отговаря на надморска височина от 2500 метра, където парциалното налягане на кислорода съответства на 15% при морско равнище. При тези условия пациенти с ХОББ могат да имат намаление на сатурацията дори и при леки физически усилия. Препоръчително е измерване на кислородната сатурация непосредствено преди полет, за да се преценят евентуалните нужди от кислород по време на полет. 2. Инхалаторите се използват за доставяне на медикаменти до ендобронхиалното дърво. За съжаление, по-голямата част от субстанцията се депозира в орофаринкса. Някои групи хора (напреднала възраст, когнитивни нарушения, инвалиди) имат проблеми с използването на инхалаторите. Преди предписването на инхалаторна терапия е необходимо пациентите да се инструктират за правилна работа с устройството. -- контролираните по налягане инхалатори са едни от най-разпространените, макар че използването им често създава проблеми -- контролираните по налягане инхалатори, комбинирани с резервоар имат две предимства: улесняват координацията между дозирането на медикамента и вдишването; поради по-бавното подаване се избягва на ефекта на "студен фреон" и по-голяма част от медикамента се депозира в ендобронхиалното дърво -- праховите инхалатори (Accuhaler, Turbohaler, Clickhaler и Twisthaler) се активират при вдишване, с което отпада проблемът с координацията между дозирането на медикамента и вдишването. Имат по-малък размер, поради което са предпочитани, но за сметка на това са с по-висока цена 3. Небулайзерите използват кислород под налягане (или въздух при пациенти с хиперкапнична дихателна недостатъчност) за образуване на аерозол от прилагания медикамент, който се инхалира чрез лицева маска. Приложението на небулайзерите намалява, след навлизането в практиката на праховите инхалатори. (ИТ) * Материалите са под редакцията на д-р Graeme Currie, консултант в Respiratory Unit, Aberdeen Royal Infirmary. Серията от статии ще бъде издадена като отделна книга в края на 2006 За допълнителна информация: В Mедицинска база Dанни (http://mbd.protos.bg) можете да намерите 15 статии, които са посветени на профилактиката и терапията на ХОББ. Използвани източници: 1. Devereux G. COPD - definition, epidemiology and risk factors. BMJ 2006; 332: 1142-1144 http://bmj.bmjjournals.com 2. MacNee W. COPD - pathology, pathogenesis and pathophysiology. BMJ 2006; 332: 1202-1204 3. Currie G. et Legge J. COPD - diagnosis. BMJ 2006; 332:1261-1263 4. Srivastava P., Currie G. et Britton J. COPD - smoking cessation. BMJ 2006; 332: 1324-1326 5. Currie G. et Douglas G. COPD - non-pharmacological management. BMJ 2006; 332: 1379-1382 6. Currie G. et Lipworth B. COPD - pharmacological management - inhaled treatment. BMJ 2006; 332: 1439-1441 7. Currie G., Lee D. et Lipworth B. COPD - pharmacological management - oral treatment. BMJ 2006; 332: 1497-1499 8. Currie G. et Douglas G. COPD - oxygen and inhalers. BMJ 2006; 333: 34-36