Бронхиолит



01/09/2006
Въпреки че бронхиолитът е сравнително често срещано заболяване в ранна детска възраст, той продължава да бъде предизвикателство за изследователите. Все още не са известни факторите, които предразполагат децата към тази патология и липсва разработена специфична терапия, твърдят д-р Rosalind Smyth и д-р Peter Openshaw от Великобритания в обзор, публикуван през юли в списание Lancet (1). Близо 2-3% от всички деца в света на възраст до една година се хоспитализират по повод на бронхиолит, предимно по време на епидемии. Преобладаващата част са инфектирани с респираторно синциатиален вирус (RSV), като при повечето се установява интензивен възпалителен отговор в дихателните пътища. Преболедувалите деца са изложени на повишен риск за рецидивиращи епизоди на бронхообструкция. Бронхиолитът се дефинира като остро инфекциозно възпаление на най-малките бронхи и терминалните бронхиоли, което засяга деца под две години и се характеризира с фебрилитет, кашлица, тахидиспнея, хиперсонорен перкуторен тон. Аускултаторната находка включва отслабено везикуларно дишане с удължен експириум и пръснати дребни влажни звънливи хрипове. Епидемиология В Европа и САЩ с бронхиолит се хоспитализират средно 30 от всеки 1000 деца на възраст до една година. Рискови групи са кърмачетата до шест месеца, недоносените, деца с бронхопулмонална дисплазия (БПД), вродени сърдечни малформации (ВСМ), неврологични заболявания и имунодефицитни състояния. Смъртността е ниска. В САЩ тя е 2.0 на 100 000 живородени, във Великобритания - 1.82 на 100 000 живородени деца. Рисковите фактори включват ниско тегло и нисък Apgar скор при раждане, тютюнопушене по време на бременност, малка възраст на майката. RSV бронхиолитът се характеризира с определена сезонност. Във Великобритания и северноевропейските страни най-голяма честота на случаите се отчита през периода декември-януари. В САЩ епидемиите започват в края на декември и достигат пик в началото на февруари. Диагноза За поставяне на диагнозата се провеждат пулсоксиметрия за определяне на кислородната сатурация, лабораторни изследвания за установяване на киселинно-алкалния статус (КАС) и рентгенография на гръдния кош. Рентгенологичното изследване обикновено установява повишена прозрачност на белодробния паренхим с нисък стоеж на диафрагмата, разширени междуребрия, като в част от случаите се визуализират участъци на милиарни уплътнения в резултат на настъпилите ателектази или на оформянето на пневмонични огнища. В САЩ всички хоспитализирани с бронхиолит деца подлежат на вирусологично изследване за идентифициране на RSV. Провеждането на специфични вирусологични тестове за установяване на RSV е свързано с по-ниска честота на последващо антибиотично лечение. Най-често се използват директна имунофлуоресценция и ензимен имуноанализ, които се характеризират с висока чувствителност, 80-90%, както и клетъчни култури, полимеразна верижна реакция (PCR) и изследване на титъра на антивирусните антитела в динамика. Етиология RSV се открива в над 70% от болните с бронхиолит, като при някои пациенти се идентифицира повече от един причинител. В проспективно проучване, проведено във Виена, Австрия и обхванало над 700 деца, с помощта на PCR при 443 (57%) от участниците е доказан само един вирус (RSV), а при 153 (20%) - два вирусни причинителя (RSV и рино- или аденовирус). Освен RSV, етиологични причинители на бронхиолита могат да бъдат човешкият метапневмовирус (HMPV), вирусите на грипа и парагрипа, рино- и аденовирусите. HMPV, открит през 2001, е отговорен за 3-12% от случаите на бронхиолит. Клиничната картина е сходна с тази при RSV като децата, инфектирани с HMPV, обикновено са на по-голяма възраст. Риновирусите, за разлика от RSV, причиняват бронхиолит при по-големи деца, фамилно обременени за алергични заболявания или с данни за атопия. Усложнения В 16 до 50% от случаите бронхиолитът се съпътства от остър отит. В проспективно проучване с участието на деца на възраст до два месеца, тежки бактериални инфекции (предимно на отделителната система) са установени при 7% от пациентите, положителни за RSV, спрямо 12.5% при тези, при които не е доказан RSV. Честотата на апноичните епизоди варира между 8 и 20%. Срещат се още енцефалопатия и електролитни нарушения, предимно хипонатриемия, която може да доведе до появата на гърчове. Специфични особености на RSV RSV притежава няколко специфични характеристики, които го отличават от другите респираторни вируси: -- Повсеместно разпространение, сезонност -- Инфектира деца до двегодишна възраст -- Предизвиква над 70% от бронхиолитите -- Причинява инфекции на горните дихателни пътища при по-големи деца и възрастни -- Води до реинфекции, независимо от наличието на антивирусни антитела -- Свързан е с повишен риск за рецидивиращи епизоди на бронхообструкция Вирусните инфекции обикновено индуцират Th1-клетъчен отговор, характеризиращ се с повишена продукция на интерферон-гама (IFN-gamma), за разлика от астмата, при която се активира Th2 клетъчната популация и нарастват нивата на интерлевкин 4 (IL-4) и IL-5. Анализите на назалния секрет и периферната кръв при деца с RSV бронхиолит показват повишено съотношение IL-4/IFN-gamma в острата фаза на заболяването, в сравнение с болни, при кото вирусът е предизвикал инфекция на горните дихателни пътища. Тези данни са в подкрепа на евентуални нарушения в имунния отговор при RSV бронхиолита, с наличие на ексцесивен Тh2- и дефицитен Th1-имунен отговор. В дихателните пътища на деца с тежък бронхиолит се откриват повишени концентрации на IL-9. Цитокинът индуцира продукцията на мукус от бронхиалните епителни клетки, както и секреция на хемокини от епителните клетки и неутрофилите, и стимулира хиперплазията на чашковидните клетки, което доказва, че той играе важна роля в каскадата на възпалението при бронхиолит*. Късни последици Облитериращият бронхиолит (bronchiolitis obliterns) най-често е късно усложнение, настъпило в резултат на прекарана аденовирусна инфекция. Възможно е RSV също да доведе до развитието на облитериращ бронхиолит, но съобщенията са единствено за деца, при които инфекцията е предизвикана в комбинация с аденовируси. Резултатите от няколко клинични проучвания доказаха връзката между прекарания RSV бронхиолит в ранното детство и наличието на рецидивиращи бронхообструктивни епизоди в по-късна възраст. Установено е, че RSV инфекцията е самостоятелен рисков фактор за появата на бронхообструктивни епизоди, без обаче да повлиява развитието на атопия. Кохортно проучване, при което са проследени 150 деца (1.1% от цялата кохортна група), хоспитализирани по повод на тежък бронхиолит през първата година от живота им, показа висока честота на астма сред преболедувалите (честота на астмата 38.4% за децата с прекаран RSV бронхиолит спрямо 20.1% при контролите, отчетена на седемгодишна възраст), при липса на разлика по отношение на алергичните заболявания между двете групи**. Профилактика на RSV инфекцията при рискови групи Рalivizumab*** е първото човешко моноклонално антитяло (IgG1k), което се прилага за профилактиране на вирусна инфекция при хора. Произведен с помощта на рекомбинантна ДНК технология, рalivizumab е насочен към епитоп, разположен в А-антигена на F-протеина на RSV. Прилага се в доза 15 mg/kg, обикновено в периода ноември-април, когато честотата на RSV-инфекцията е най-висока. Възможно е развитие на алергични реакции до анафилактичен шок. Цената на терапевтичния курс за един пациент за един сезон е около $5000-6000 (2). В САЩ на лечение с рalivizumab подлежат недоносените деца, родени преди 32 гестационна седмца, кърмачетата с БПД и тези с ВСМ. При пациентите с ВСМ, профилактиката с рalivizumab намалява с почти 50% броя на хоспитализациите по повод на тежки RSV инфекции. Терапевтично поведение До момента няма разработено специфично лечение. При повечето деца с бронхиолит се прилагат бронходилататори (salbutamol). Проведените рандомизирани проучвания обаче показват, че бронходилататорите не водят до статистически значимо подобряване на клиничните показатели, кислородната сатурация и броя на хоспитализациите. Небулизираният epinephrine се прилага предимно при деца, приети в интензивните отделения. Анализът върху клиничните изследвания, при които е бил използван epinephrine, показват, че медикамeнтът води до краткосрочно подобрение в клиничните показатели в сравнение с плацебо, както и в сравнение със salbutamol, но не намалява броя на хоспитализациите. Ето защо epinephrine не се препоръчва за рутинно приложение при деца с бронхиолит. Кортикостероидите също нямат доказан ефект при лечение на бронхиолита. Ribavirin, широкоспектърен антивирусен медикамент, е недостатъчно проучен в детската популация. Virazole**** на Valeant Pharmaceuticals е ribavirin за инхалаторно приложение. Използва се за лечение на тежки инфекции на долните дихателни пътища, причинени от RSV. Не се прилага при възрастни (2). Стандартната доза е 20 mg/ml, давана в продължителна инхалация за 12-18 часа, за 3-7 дни. При пациенти на апаратна вентилация Virazole трябва да се прилага само от обучен персонал. При деца на терапия с Virazole е наблюдавано внезапно влошаване на дихателната функция, поради което тя подлежи на стриктен контрол в хода на лечението. При поява на дихателна недостатъчност е необходимо временно спиране на терапията (2). При липсата на специфична, доказано ефективна терапия, лечението на бронхиолита при деца е ограничено до прилагането на симптоматични средства - кислородолечение и адекватна рехидратация. Антивирусни медикаменти и ваксини в етап на разработване В момента в етап на разработване се намират няколко нови антивирусни медикамента. Особен интерес представляват siRNA (small interfering RNA, РНК молекули, изградени от 20-25 нуклеотида), насочени срещу NS1, P, N и L гените на RSV. Те вече са успешно тествани в експериментални животински модели. Живи атенюирани ваксини, при които са модифицирани ключови елементи на RSV генома (например с делеция на NS1 гена) са бъдещи кандидати за лечение на бронхиолита. (КД) * Гликопротеин G на RSV има сходна структура с човешкия СХ3С хемокин. Той се свързва с рецептора на СХ3С (CX3CR1), като медиира хемотаксиса на всички клетки, които реагират на CX3CL1. Взаимодействието улеснява прикрепването на RSV към клетките, експресиращи CX3CR1, каквито са мастоцитите. Навлизането на RSV в клетката се последва от синтез на протеините NS1 и NS2, които предизвикват резистентност към интерферона посредством интерферон регулиращия фактор 3 (IRF3). Рекомбинантни вируси, на които липсват протеините NS1 и NS2, индуцират по-слаб възпалителен отговор. Те се намират в етап на разработване. ** Съществуващата генетична връзка между RSV бронхиолита и полиморфизма на гените, кодиращи IL-4 и IL-4 рецептора, предполага участието на Th2 клетъчната популация в патогенезата на късните последици след прекарана RSV инфекция. Доказано е, че RSV води до сигнификантно нарастване на броя на дендритните клетки в белите дробове на експериментални животни, както и в назалните секрети на деца, прекарали RSV бронхиолит. Установени са и повишени серумни нива на IL-2 рецепторите. Тези данни предполагат, че възпалителните изменения могат да персистират дълго след острата фаза на вирусната инфекция. *** Регистриран в България като Synagis на Abbott Laboratories **** Virazole www.virazole.com Използван източник: 1.Smyth R. and Openshaw P. Bronchiolitis. Lancet 2006; 368: 312-322 www.thelancet.com 2. Калев И. Бронхиолити. МД 2006; бр. 1, февруари http://mbd.protos.bg